椎體強化術后導致椎體壞死的研究進展

董國領，賈璞，唐海

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院骨科，北京 100050)

經皮椎體強化術已廣泛用于椎體壓縮性骨折的治療，然而骨水泥強化術后椎體再骨折的眾多原因引起越來越多學者的重視，骨壞死即是其中重要原因之一。國內外研究認為，椎體發生骨壞死的危險因素包括骨水泥的聚合放熱反應、骨水泥顆粒或松動、骨水泥單體毒性、血管栓塞、感染及炎癥反應等。本文對經皮椎體強化術后椎體發生壞死的相關因素進行綜述。

1 椎體強化術后原位再骨折的研究現狀

1.1 流行病學 隨著人口老齡化的加速，骨質疏松癥(osteoporosis，OP)逐漸成為危及老年人身體健康的重要因素之一，已經成為全球公共健康問題。骨質疏松癥的并發癥之一是骨質疏松性骨折，脊柱是最常見的骨折部位之一。我國每年新增骨質疏松性椎體骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCFs)約181萬，相當于每17.4s即有一位患者發生骨質疏松性脊柱骨折[1]，其治療方法包括非手術治療和手術治療。非手術治療包括臥床、支具及藥物治療，不能完全解除患者的痛苦，嚴重威脅老年人的生活質量及生命安全。研究報道[2-3]，非手術治療4年死亡率高達50%。手術治療最常用的臨床方法是經皮椎體強化術(percutaneous vertebral augmentation，PVA)，包括經皮椎體成形術[4](percutaneous vertebroplasty，PVP)和椎體后凸成形術[5](percutaneous kyphoplasty，PKP)。

1.2 材料學 聚甲基丙烯酸甲酯(poly methyl methacrylate，PMMA)骨水泥是目前PVP和PKP常用的材料之一，PMMA是一種由粉劑和液劑組成的室溫自凝粘結劑，由于其自身的理化性能可以穩定骨折、恢復椎體高度、改善椎體畸形、迅速緩解腰背部疼痛，提高生活質量，從而成為PVA最早及最常用的生物材料；隨著臨床廣泛的應用及觀察，其多種原因引起手術椎體或鄰近椎體再骨折、骨水泥滲漏、單體毒性、神經損害、肺栓塞及導致關節假體周圍松動等缺點也越來越引起人們重視。研究發現，PVA術后骨-骨水泥界面存在少量點狀壞死，但不能確定是由熱損傷還是原發性骨折或是骨水泥顆粒等單一因素引起，亦或是多因素共同引起。

1.3 PVA術后再骨折發病率 相關文獻報道，PVA術后椎體原位再骨折率為3.6%～21%。Wang等[6]通過對接受PVP治療的324例患者(381個椎體)隨訪觀察，發現12例(14個手術椎體)再次出現腰背部疼痛，再骨折風險為3.6%。Chen等[7]通過對345例行PVA的患者進行隨訪，發現27例患者出現持續性或反復性疼痛，結合X線片及核磁檢查發現水腫信號，統計椎體原位再骨折率約為7.8%。Yi等[8]研究發現290例(363個椎體)患者中，有31例(49個椎體)出現了繼發性椎體壓縮性再骨折，再骨折率為13.5%。Rho等[9]對147例行PVP或PKP的患者進行隨訪，發現27例出現椎體再骨折，再骨折率為18.3%，發生再骨折的時間為術后70 d左右。我們前期研究[10]對809例OVCFs患者進行隨訪，其中PVP組536例，術后手術椎體再骨折29例，PKP組273例，術后手術椎體再骨折34例，PVP、PKP再骨折率分別為5.41%、12.45%。王林峰等[11]回顧性研究發現PVP、PKP術后再骨折發生率分別為20.5%、21.9%。PVA術后手術椎體原位再骨折已引起臨床醫生的重視，部分學者研究發現，PVA術后骨-骨水泥界面的骨壞死是引起再骨折的重要因素之一。據大量文獻報道，PVA術后引起骨壞死的原因有以下五個方面。

2 PVA術后引起骨壞死的原因

2.1 PMMA骨水泥聚合反應 眾所周知，椎體壓縮性骨折最常見的臨床癥狀是腰背部疼痛，PVA術后患者疼痛緩解明顯而且迅速，大部分學者認為這是骨水泥放熱導致周圍神經損傷的結果[12]；然而不同學者對骨水泥產生的溫度報道卻不相同，PMMA骨水泥聚合反應釋放的熱量與注入骨水泥的量相關。Lv等[13]認為在PMMA聚合過程中可能產生大量的熱量，引起熱源性壞死，他通過實驗研究檢測最高溫度可達55℃以上，而且可見部分壞死組織，其團隊還發現PMMA與含20%的石蠟混合，石蠟吸收產生的熱量，混合后的骨水泥生物相容性不會改變，然而會使最大放熱溫度顯著降低、凝結時間顯著增加，壓縮模量明顯降低，并明顯減少壞死面積。Belkoff等[14]通過對24個椎體分別注入6～10 mL PMMA后進行測量，骨水泥聚合放熱時的溫度與骨水泥分布相關，椎體前部為44～113℃，持續0～5.5 min；椎體中心為49～112℃，持續0～8.0 min；椎管內為39～57℃，持續0～2.5 min，并發現高熱最終導致骨壞死。Little等[15]的一項研究中發現骨水泥聚合放熱與骨水泥的厚度存在一定關系，骨水泥越厚，釋放的熱量越多，通過測量骨水泥多個部位發現，最高溫度在骨水泥較厚的區域并引起骨組織損傷。Gundapaneni等[16]同樣發現骨水泥的厚度影響聚合放熱的溫度，并且骨水泥在1～5 mm厚時沒有熱損傷，超過5 mm則會引起熱損傷。然而椎體壓縮性骨折不同部位的椎體骨水泥灌注量不同，胸腰椎一般可灌注3～10 mL不等，其厚度往往超過5 mm。Gergely等[17]實驗發現PMMA聚合散熱溫度波動于(48.4±0.3)℃，他還發現預冷的骨水泥聚合散熱略有增加，平均升高(0.7±0.3)℃。

有學者[18]在早期研究中發現，溫度達到50℃持續1 min即可造成蛋白及軟組織的壞死，在某些細胞體系中，溫度每升高1℃引起的損害則會成倍增加，即在49℃的環境下持續2 min等同于50℃環境下持續1 min，51℃的環境下持續1 min則為50℃環境下持續1 min造成損害的2倍。

然而，部分研究者持相反的觀點，即PMMA熱效應不足以引起骨與周圍組織壞死。Wegener[19]和Aebli[20]均通過注入4 mL PMMA后對椎體溫度進行測量，Wegener測得最高溫度不超過43.16℃，且持續僅幾秒鐘，Aebli測得最高溫度為40℃且持續時間不超過1.5min，二者均得出相似的結論，即在PMMA骨水泥聚合過程中釋放的熱量不會導致神經損傷及骨壞死。而Lai等[21]研究發現骨水泥強化過程中，固化溫度不會直接引起周圍軟組織的熱損傷，但骨水泥滲漏到椎管內，聚合放熱反應可能會導致神經組織的熱損傷。

2.2 甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate，MMA)單體毒性 PMMA骨水泥作為骨科手術最常用的植入材料之一，在聚合硬化過程中逐漸釋放出未能聚合的MMA單體，國內外學者均深入研究了MMA單體毒性，發現MMA單體在接觸皮膚或粘膜后可引起接觸性過敏性皮炎、哮喘或黏膜刺激癥，嚴重者引起心肌梗死、心律失常等。Bettencourt等[22]通過回顧性研究總結出PMMA聚合過程中產生MMA單體，MMA單體繼續發生氧化反應產生甲醛，MMA單體和甲醛進入細胞內破壞細胞內環境穩定性，繼而誘導細胞發生壞死。Yamada等[23]認為MMA單體具有細胞毒性，研究者利用大鼠骨髓源性成骨細胞和MMA單體進行共培養，培養24 h后只有17%的細胞存活，在此條件下細胞增殖率和堿性磷酸酶活性顯著降低；研究者還發現這是由于MMA單體在細胞內產生活性氧，繼而引起炎癥反應，抑制成骨細胞活性。Nishimiya[24]和Jiao等[25]均通過動物或人的牙髓細胞或口腔上皮細胞與PMMA共培養，也發現了PMMA反應過程中釋放甲醛，誘發炎癥因子，進而對細胞產生不同程度的破壞。綜上所述，MMA單體通過破壞細胞內環境，誘發炎癥因子生成，抑制成骨細胞活性，可能引起骨壞死的發生。

2.3 骨水泥顆粒和骨水泥松動 由于PVA術中注射PMMA劑量的不同、骨水泥自身固縮性及生物相容性差等問題，骨-骨水泥界面可能產生松動，長期摩擦容易產生骨水泥顆粒。研究發現[26]，長期的松動、摩擦會導致骨無菌性炎癥，最終導致骨壞死。Chiu等[27]為了研究PMMA顆粒在分化的早期階段對骨髓成骨細胞能力的影響，將PMMA顆粒加入C57BL/Ka雌鼠的骨髓細胞中，在細胞培養基中進行共培養，在共培養的第1天，小鼠骨髓細胞即受到PMMA顆粒的抑制，分別在1、3、5 d之后將顆粒在培養基中取出，繼續觀察至15d，最后研究發現，成骨細胞將受到不可逆轉的破壞。Zilber等[26]為了驗證體內的PMMA顆粒和骨溶解之間的關系，研究者將骨水泥顆粒注入小鼠股骨髓腔內，對照組未發現骨密度變化，也未發現骨溶解現象，然而實驗組骨代謝增加，骨密度下降，研究發現PMMA顆粒可以導致骨溶解，從而證實短期內PMMA顆粒可以影響骨的再生能力。Acharya[28]和Yang[29]通過研究不同假體界面發現，無論PVA后或骨水泥關節成形術后，假體周圍可發現PMMA顆粒，最終導致骨水泥界面無菌性炎癥。大量文獻認為骨壞死與骨水泥顆粒有關，但也有文獻[30]認為PVA術后，骨-骨水泥界面存在骨水泥顆粒、巨噬細胞和異物巨噬細胞等炎性因子，卻未發現明顯的骨壞死。

2.4 骨水泥栓塞 隨著PMMA的廣泛應用，PMMA引起栓塞的個案報道也逐漸增多。PMMA在椎體內注射時可發生滲漏[31]，進入椎周靜脈、椎旁軟組織、椎間盤或椎管，釋放出大量熱量，導致骨水泥-骨界面部分血管受熱閉塞，最終導致骨缺血壞死，誘發再骨折。Leslie-Mazwi等[32]通過對椎體再骨折病例分析，排除了注射骨水泥用量等因素的情況下，分析得出骨水泥引起區域性血管栓塞，導致骨缺血性壞死，繼發再骨折。國外學者Togawa等[33]通過對6只成年雌性狒狒的T12～L6椎體進行試驗研究，于術后24 h和術后26周分別處死3只狒狒，獲取手術椎體進行組織學觀察，骨水泥滲漏至周圍軟組織和靜脈內，導致炎癥反應和周圍靜脈的閉塞，最終導致手術椎體的壞死，同時還發現PMMA聚合熱反應同樣會引起骨壞死。另外，由于骨水泥注射時會引起注射部位壓力升高，高壓可能會引起脂肪顆粒進入血管。Jones等[34]研究發現血管內脂肪栓子栓塞骨內小血管后，由于脂酶的作用釋放出游離脂肪酸，進而引起前列腺素增多，導致毛細血管內膜剝脫、水腫，血小板局部聚集，纖維素沉積，血栓形成，導致微循環障礙，最終導致骨缺血性壞死。

2.5 感染和炎癥反應 Kim等[35]對1例因下腰痛行PVP術的患者隨訪3年，MRI發現原手術椎體再骨折，術前檢查提示血沉、C-反應蛋白、降鈣素原均升高，術中可見壞死組織，但細菌培養為陰性，切片組織學檢查可見肉芽腫性伴干酪樣壞死，特異性聚合酶鏈反應和抗酸染色檢查確診為結核感染。Ivo等[36]同樣報道了PVA術后導致椎體感染結核的病例。除了感染因素之外，無菌性炎癥也是導致骨壞死的原因之一。例如Togawa等[33]通過組織學檢查還發現巨噬細胞，而且術后26周所有PVA術后標本均出現異物反應，引起炎性因子的產生。Kim等[37]對術后椎體組織學觀察也同樣發現，手術椎體可見肉芽組織、多核巨細胞及壞死骨碎片，尤其在PMMA周圍表現最明顯。PMMA也廣泛應用于軟組織填充[38]并可以引起炎癥反應，眾多報道可見組織周圍急性或慢性炎癥反應，或炎性肉芽腫形成，甚至引起組織壞死等。然而，國內外學者認為PMMA可以引起輕微的炎癥反應，但為短期的、局限的，不會引起壞死及再骨折。Krebs等[39]通過對山羊進行PMMA強化椎體研究，術后6個月和12個月進行組織分析認為，PMMA在骨組織周圍形成一層很薄的纖維組織層和輕微的異物反應，未見明顯炎性壞死，而且在椎體內可見新骨形成。

3 展 望

綜上所述，PVA術后骨-骨水泥界面可能存在壞死，局部壞死是多種因素共同作用的結果：PMMA聚合過程中釋放高熱；MMA單體毒性；PMMA生物相容性差，產生骨水泥顆粒、骨水泥松動；骨水泥栓塞導致血供障礙；骨水泥異物反應、感染因素及無菌性炎癥等。這種壞死可能導致椎體的強度降低，引起PVA術后椎體的再骨折發生。隨著老年OVCFs的增多，PVA的廣泛應用，臨床醫師應該深入關注PVA術后椎體再骨折的發生機制及危險因素，減少再骨折的發生，從而提高手術療效，改善患者生活質量。