芬戈莫德在眼科疾病中的應用研究進展

邱 秋，周建國，張 茜，陳 輝△

(1.中國人民解放軍5701廠醫院 a.眼耳鼻喉科，b.藥劑科，四川 成都 610041；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院眼科，四川 成都 610072)

芬戈莫德(fingolimod，FTY720)是近年來發現的一種新型的免疫抑制性藥物，是從冬蟲夏草中提取出的多球菌素改造合成的鞘氨醇類似物[1，2]，目前已被批準用于多發性硬化癥的臨床治療[2，3]，也用于多種實體器官移植術后排斥反應的治療[4，5]。近期實驗研究表明，其在眼科疾病的治療中也表現出獨特的作用[2，6～12]。本文將對FTY720在各類眼科疾病的治療進展方面做一綜述。

1 FTY720的免疫抑制機制

FTY720與傳統的免疫抑制藥物不同，其作用機制可歸納為以下幾點：①減少淋巴細胞流出：FTY720是鞘氨醇-1-磷酸受體(sphingosine-l-phosphate receptor，S1PR)阻滯劑，在體內經代謝作用轉化為單磷酸酯化合物芬戈莫德磷酸鹽(Fingolimod phosphate，FTY720-P)后，與淋巴細胞膜表面的S1PR1-5發生特異性結合。其中S1PR1對心血管系統、天然免疫以及適應性免疫系統和神經系統的細胞的增殖、移動、黏附、細胞骨架重排和炎癥等具有調節作用，在淋巴細胞的遷移過程中起到主要作用，其它4種起輔助作用。FTY720作用于S1PR受體可以改變淋巴細胞再循環，阻滯淋巴細胞的增殖、運動和黏附，從而減少脾和外周血中的淋巴細胞數目，避免淋巴細胞對病灶區域的浸潤和免疫損害[1，13]。②促進淋巴細胞歸巢：FTY720還能夠調節淋巴細胞表面的黏附蛋白，抑制T細胞和B細胞流出淋巴結，并加快外周血或組織中的成熟的淋巴細胞重新流回次級淋巴器官，進一步將其阻滯在外周淋巴器，減少淋巴細胞到達病灶部位的概率。這種效應在幼稚T細胞和中央記憶T細胞中更為明顯[2，14]。③調節免疫作用：該藥可增加調節性T細胞的數量，并可以放大其作用效應，在增強機體免疫耐受力、阻滯自身免疫反應、抑制器官移植術后的排異反應等方面具有重要作用[14]。④抑制炎性因子表達：該藥還能下調機體中促炎性因子的表達，例如白細胞介素系列因子(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)等，降低炎性因子和反應對機體細胞及組織的損傷[6，14]。⑤影響免疫細胞：能影響巨噬細胞、自然殺傷細胞等細胞的分化、遷移、增殖等，影響免疫炎癥反應的發展[2，4，6]。其作用主要通過影響免疫細胞的分化、遷移和炎性因子的產生，在體內形成免疫抑制及耐受的環境，從而在阻滯或減少淋巴細胞對中樞神經系統炎性病灶的浸潤。

2 FTY720的非免疫抑制機制

據研究報道，FTY720還具有抑制細胞凋亡、神經細胞保護以及抗腫瘤等作用。①抑制凋亡：在神經系統損傷性疾病動物模型研究發現，該藥物治療組的凋亡基因的表達顯著降低，例如半胱天冬酶-3、B淋巴細胞瘤-2及其相關蛋白。研究者認為FTY720可以阻斷或避免神經細胞的凋亡[9，15]。②保護神經細胞：有研究報道指出，FTY720可以直接作用于神經細胞，能夠提高神經元細胞的存活率、促進細胞成熟、調控其增殖和分化等，例如誘導星形膠質細胞的活性、促進少突膠質細胞的分化、調節少突膠質細胞突觸的外生、抑制少突膠質細胞的凋亡等[16～18]。③具有多種活性位點：FTY720還可以作用于多種生物活性位點，例如影響神經酰胺合成酶[19，20]、鞘氨醇-1-磷酸裂解酶[21]、胞漿型磷脂酶A2[22]等生物活性作用。④腫瘤抑制：對肝癌實驗模型的研究，發現治療組中的腫瘤細胞的半胱天冬酶-3、B淋巴細胞瘤-2基因表達降低，腫瘤細胞的生長減緩，肝癌腫瘤細胞的增殖和生長減慢[23]。⑤誘導凋亡：研究表明，FTY720還能夠抑制細胞外信號調節激酶，可以直接誘導腫瘤細胞系發生凋亡[24]。

與傳統免疫抑制劑環孢素A、他克莫司(FK506)等相比，該藥物具有活性高毒性低的優點。并且，經證實FTY720與其他免疫抑制劑聯合使用，具有良好的協同增效作用[2，4]。

3 FTY720的免疫作用效應

基于FTY720強大的免疫抑制和免疫調控作用，研究表明，FTY720在各類眼科疾病中發揮了良好的作用效應[2，6～12，25]。

3.1角膜移植角膜移植后免疫排除反應是移植失敗的重要原因。根據統計數據顯示，術后植片1年生存率為87%，而15年生存率下降至46%。雖然糖皮質激素、環孢菌素A、FK506等有一定療效，但是仍有超過49%的角膜移植患者發生不可逆的移植排異反應[26]。研究表明，FTY720可有效抑制角膜移植術后的免疫排斥反應[27，28]。早在2003年，Zhang等局部應用一定濃度的FTY720治療異基因大鼠角膜移植模型[27]。研究報道，0.5%濃度的FTY720可將淋巴細胞CD4+和調節性T細胞阻斷于次級淋巴結，避免CD4+細胞對移植角膜的浸潤損傷，治療組中調節性T細胞對效應T細胞的抑制能力明顯增加，調節性T細胞增多，腫瘤生長因子-β表達增強，有效延長了移植角膜片的生存時間[27]。研究表明，其能夠顯著延長角膜移植的存活時間，CD4+細胞數量所受影響較大[29]。Sedlakova等將FTY720應用于異基因大鼠的角膜移植模型研究，結果發現，FTY720 治療后大鼠的角膜植片發生排斥反應的時間明顯推后，并且，治療組的前房和角膜的炎癥反應減輕[28]。因此，對于角膜移植術后治療，FTY720具有極大的應用前景。

3.2自發性免疫性眼病自身免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveitis，EAU)和視網膜變性疾病是引起成人失明的重要原因。這是由于失代償的免疫系統耐受性降低，T淋巴細胞和巨噬細胞對正常組織浸潤損傷，引起眼部組織損害受累[30]。Shinichi等使用一定濃度的FTY720治療EAU大鼠模型，發現FTY720能夠顯著抑制血清中抗體水平和淋巴細胞增殖，減少周圍血中的淋巴細胞數量[31]。Commodaro等研究發現，蓋藥治療組中，葡萄膜上淋巴細胞的浸潤減少[9]。為了進一步研究其作用機制，他們將FTY720加入體外培養的淋巴細胞及視神經細胞中，實驗發現，淋巴細胞中的CD4+IFN-β和CD4+Foxp3+的比例增加，而調節性T細胞數量并無改變，由此證明其是通過直接抑制T淋巴細胞的浸潤來發揮其免疫抑制效應[9]。

3.3視神經脊髓炎(neuromyelitisoptica，NMO) NMO是一種主要累及視神經和脊髓的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病。FTY720目前已被用于多發性硬化癥的臨床治療并顯示出較好的治療效果[2]。研究發現，其不僅能夠抑制淋巴細胞對脊髓和視神經的浸潤損傷，還能夠發揮神經細胞保護作用[2，32]。Kezuka在研究NMO患者中發現，其能夠減少T細胞、B細胞和巨噬細胞對視神經的浸潤，保留或提高視神經的結構及功能[7]。Foster等研究報道，在自身免疫性腦脊髓炎中，FTY720能夠保護并逆轉損傷的血眼屏障，減少神經系統中炎性因子的表達[32，33]。Balatoni等通過對MOG誘導的自身免疫性腦脊髓炎模型研究，發現其還能夠減少視神經的炎性浸潤反應，保護視功能[34]。Coelho等在多發性硬化癥的治療研究中發現，FTY720不僅僅可以發揮免疫抑制保護效應，還可以直接作用于少突膠質祖細胞，提高少突膠質細胞的存活率，促進其分化和成熟[17]。Yoshii曾報道過1例54歲的視神經脊髓炎女性患者，經過FTY720的治療后，MRI顯示視神經和脊髓的病變痊愈，視經功能提高[35]。

3.4干眼癥據研究報道，干眼癥是臨床上常見的疾病，研究發現其與自身免疫異常也具有一定程度的關聯，涉及T細胞免疫的異常[36]。Xiao在將干眼癥患者中使用FTY720，研究發現其可減少淋巴細胞對眼表及淚腺的浸潤，許多炎性因子表達降低等，促使結膜上皮細胞和杯狀細胞的損傷減少，淚膜破裂時間延長[12，36，37]。

4 神經保護作用

FTY720除了具有免疫效應之外，研究發現，FTY720在多種視神經疾病中也表現出良好的神經保護作用效果[8，11，38]。

4.1視網膜光損傷(light-inducedretinaldamage，LIRD) 如果視網膜受到長時間或者過高強度的光照，可能會造成LIRD，發病機制復雜且目前并不十分清楚[39]。Chen等研究LIRD發現，預防性使用一定劑量的FTY720可以有效保護視網膜的結構及功能，在體外細胞實驗中發現，其能夠抑制調節神經酰胺酶的活性及其代謝物的水平，阻滯感光細胞的凋亡[8]。

4.2青光眼青光眼性視力下降多由于病理性的眼壓增高、視神經供血不足等因素引起的視神經損傷。多表現為視乳頭的萎縮或凹陷、視野缺損和持續的視力下降[40]。Yuyi研究發現，FTY720能夠刺激蛋白激酶表達，增加腦源性神經保護因子的含量，提高視神經節細胞的數量和生存率，證明其并非通過調控眼壓來起到保護視神經的作用[11]。

4.3視網膜色素變性(retinitispigmentosa，RP) RP是一種遺傳性、營養不良性的退行性疾病，是重要致盲疾病。主要病因為染色體異常，治療方法多不理想[41]。有研究報道在視網膜退化基因P23-1敲除大鼠模型中，FTY720能有效抑制神經鞘磷脂酶活性，調節神經鞘磷脂酶及其代謝物的水平，減少視網膜細胞的凋亡，保護視功能[38]。

4.4糖尿病視網膜病變(diabeticretinopathy，DR) DR是糖尿病中最主要的微血管并發癥，晚期的DR患者可發生嚴重出血或缺血而失明。表現為視網膜毛細血管脆性的增加和血管壁的損傷，以及血栓和血管破裂的表現。根據視網膜新生血管的生成，可分為增殖性和非增殖性視網膜病變[42]。Fan研究發現，在糖尿病大鼠模型中FTY720對糖尿病誘發的視網膜及視神經病變有一定保護作用[10]。

由于其高效性和低毒性，FTY720已經受到越來越多的研究者關注。目前其已經不僅應用于治療傳統的免疫性疾病，隨著對其作用機制進一步的研究，以及關于其新劑型及新衍生物等方面的研究，其在許多眼部疾病的治療中將發揮重要作用。