高血壓心肌微血管病變的研究進展

唐 念 綜述，鐘 萍 審校

(1.遵義醫學院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院，四川 成都 610072)

心肌微血管是冠狀動脈循環的終末稍部分，心肌微血管結構與功能異常是高血壓性心臟病發生的主要機制之一[1]。研究顯示[2]，心血管疾病的本質是微循環障礙，是形成心血管疾病的主要原因及加重因素。高血壓患者病理特征是微小冠狀動脈腔內負性重構[3]。冠狀動脈按照功能分類可以分成三部分：直徑500 μm至5 mm的傳導性動脈主要是容積性功能；直徑在100～500 μm的稱前微動脈，主要功能是控制到達微動脈的血流和血壓；直徑<100 μm的稱為微動脈，其特征性功能為代謝產物依賴的血管舒張，以保證血流量與心肌的耗氧量相匹配[4]。

1 高血壓心肌微血管發病機制

1.1心肌微血管內皮細胞功能障礙微血管內皮細胞是位于循環血液與組織液之間的單層扁平上皮細胞，構成了微血管通透性的主要物理屏障[5]。微循環灌注障礙區超微結構提示腫脹的內皮細胞和內皮突出部位阻塞了毛細血管，直接導致了微循環障礙。內皮細胞損傷后，一氧化氮等擴張血管物質釋放下降，而血栓素A2等分泌增加，導致血管收縮、血小板聚集，血管阻力增加，可以導致臨床上所說的“慢血流”或“無復流”現象[6]。

近年研究發現[7]，高血壓心臟病的發生、發展與微脈管系統結構及血管內皮細胞功能異常密切相關。一方面血管內皮細胞功能障礙在高血壓的發病中起重要作用，而高血壓本身又加劇內皮細胞的功能障礙；另一方面，阻力血管和交換血管的再生落后于心肌細胞的增生，受損血管內皮再生減少致使微血管減少，導致重塑的心肌缺血。從Lindemann等[8]的研究結果分析，患有高血壓微血管疾病的患者可能有大量活化的內皮和纖維化，微血管痙攣患者心肌周圍血管和間質纖維化以及內皮細胞活化的機率更高。高血壓患者的微循環結構改變已得到充分證實[9]，在長期高血壓患者中發現微循環中的深層結構和功能改變。此項研究結果擴展了這些發現，再次證明了所有心血管風險因素可能通過激活炎癥通路、內皮活化等誘發微血管改變。

1.2血流動力學因素血流動力學紊亂是高血壓病理過程中促進血管重構發生發展的重要原因。由其引起的異常剪切力和環形張力可以被細胞表面的力學感受器識別，并轉化為細胞內生物學信號，引起小動脈的改變，血管腔徑減少，毛細血管密度減少，微動脈密度和微動脈節段長度增加，增加心血管疾病的發生風險[10]。異常的剪切力可以促進血管內膜和中膜ROS水平的升高，加劇血管功能紊亂[11]；過高的環形張力也可以引起血管中膜miRNA-21表達水平的增高，誘導SMCs增殖[12]。正常人頸動脈內徑與血流相關，腔徑的增加是為了維持心表打的頸動脈恒定的血流速度。由于動脈內皮對剪切力敏感，維持恒定的血流速度就要維持正常的內皮功能[13]。在高血壓持續血管內流體靜脈壓升高的狀態下，血管壁張力不斷增高，直接刺激血管平滑肌細胞 (VSMC)不斷增殖、肥大，使其處于增殖旺盛階段，表現為血管中膜的增厚[14]。高血壓時血流速率和血流量發生改變引起剪切力的改變。依照Laplace定律和Poiseuille定律，血管只能發生重構使管腔縮小來維持剪切力和血流量的恒定[15]。

1.3神經體液因素高血壓患者處于交感神經和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)過度激活狀態，神經體液因子扮演著重要角色。多種神經體液因素參與高血壓患者心肌微血管損傷過程，主要包括血管緊張素II(AngII)、內皮素(ET)及一氧化氮(NO)。劉彥彬[16]等發現AngII引起血壓升高、心肌肥厚和血管內皮依賴性血管舒張功能障礙，并明顯地增加心肌組織中浸潤的巨噬細胞數量和炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和自介素(IL)-1β表達。RAAS通過血管緊張素lI(AnglI)誘導原癌基因和生長因子，調節血管平滑肌的生長過程，加速高血壓的心臟重構過程。關愛麗[17]等人通過血管緊張素干預培養成年Wistar雄性大鼠心肌微血管內皮細胞，發現持續血管緊張素II干預，明顯降低培養心肌微血管內皮細胞形成管腔樣結構的完整性及其數量，其機制可能與增加p53的表達有關。此研究進一步證明了血管床的結構改變與高血壓的聯系不只是由于血管平滑肌的高灌注，也是由于機械張力(血管壁張力)與激素刺激的相互關系。

ET和NO都屬于血管活性物質，它們在正常狀態下保持著動態平衡。ET升高可引起血管痙攣及心肌缺血損傷，血清NO水平的降低可誘發和加重微血管性心絞痛，而組織缺血、缺氧及代謝物質的堆積和活性物質的增多，刺激血管EC調控因子釋放，使血清ET含量升高[18]。

1.4炎癥因子近年來研究表明高血壓是一種慢性非特異性血管炎癥性疾病[19]，當心肌微血管損傷導致心肌細胞和內皮細胞缺血、壞死，可直接作為啟動因素迅速激活固有免疫產生強烈而持久的炎癥反應，致多種炎性效應細胞(中性粒細胞、單核/巨噬細胞、成纖維細胞等)在損傷區浸潤、激活、釋放細胞因子，并通過多種炎癥信號通路發生時間遞進和空間調控的級聯反應而促進、維持炎癥過程[20]。在各種實驗性高血壓動物模型中都觀察到免疫細胞，特別是單核/巨噬細胞在血管、心臟組織中的浸潤。巨噬細胞可釋放炎性細胞因子如TNF-α和IL-1β等引起血管和心肌組織的炎癥、氧化應激反應以及促進血管和心肌組織的纖維化和再生，從而可能促進心肌肥厚的發生[21]。

1.5高血壓微血管自律運動微血管自律運動是指微靜脈、微動脈的不從屬于心臟跳動的自主節律性舒縮運動，它以一定的頻率和振幅波動，以微血管管徑的改變為表現形式[22]。已有研究發現，高血壓發生發展過程中，微血管自律運動頻率和振幅呈現復雜的變化，可能與內皮細胞功能不足、細胞間縫隙連接減少、平滑肌細胞鈣離子內流增多及鈣池功能異常引起膜電位改變等有關。有研究[23]顯示高血壓狀態下微血管自律性舒縮活動減弱，中藥成分可提高微血管自律性舒縮活動的幅度，說明提高微血管自律運動幅度對治療疾病具有潛在的意義。

2 心肌微血管病變檢測方法

2.1心肌聲學造影(MCE) MCE是一種非侵入性的成像技術，它利用靜脈注射造影劑來觀察心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)，將微泡造影劑注入并隨血液至心肌微循環，造影劑[24]使用的是d<10 μm的小氣泡，可以順利通過肺循環而不破裂，通過淺靜脈注射，依次通過經右心及肺循環，進入左心，而后通過冠脈系統進入心肌微循環，從而可以使左室腔顯影 (LVO) 以及MCE。再結合特殊超聲顯像技術顯示造影劑在心肌內的動態充填過程，從而直觀地顯示心肌低灌注、無灌注區的部位和面積，達到評價心肌微循環灌注的目的[25]。

林云佳等[26]以高血壓患者為研究對象，分別對患者進行心功能檢測和冠狀動脈造影(CAG)或冠狀動脈CTA后24 h行MCE及二維斑點追蹤技術(2-DSTE)檢查。發現高血壓組較非高血壓組對應的心肌節段造影劑回聲強度減低，反映高血壓組冠脈微循環功能障礙；高血壓患者心肌功能早期損害，首先反映在長軸方向心肌收縮功能減低。證明MCE在無創評價心肌微灌注的客觀性、可操作性存在優勢。2-DSTE能準確評價左室局部收縮功能異常，且縱向收縮峰值應變指標更敏感。兩種超聲新技術結合，可以發現高血壓患者在左室整體收縮功能出現降低之前已存在的心肌微循環障礙及局部心肌功能損傷，為臨床及早干預、保護心肌功能提供診斷依據。王瑋[27]等通過實時MCE，檢測有心絞痛癥狀而CAG正常的高血壓患者心肌微血管功能。發現有心絞痛癥狀而CAG正常的高血壓患者心肌缺血與心肌微血管密度下降、CFR減退有關，證明實時MCE可定量檢測心肌微血管功能。隨著聲學造影劑的不斷研制和造影技術的不斷更迭，聲學造影在心臟疾病診治方面將展現出更大的優勢[28]。

2.2負荷超聲心動圖負荷超聲心動圖指不同的負荷方法，激發心血管系統的反應，觀察受檢人心臟室壁運動狀況及血流動力學變化，從而評價心肌血流灌注及左心室的功能的一種技術。多巴酚丁胺負荷超聲心動圖(dobutamine stress echocardiography，DSE) 主要評價心肌局部缺血、心肌的存活及預后。有研究表明MCE聯合DSE可用于評價左室心肌微循環灌的血流儲備功能，隨冠狀動脈狹窄程度增加，儲備功能逐漸降低，以冠脈重度狹窄的節段心肌下降明顯[29]。運動負荷超聲心動圖(Exercise stress echocar-diography，ESE)是用體力活動的方法增快心率，增加心肌耗氧量，使冠狀動脈血流儲備耗竭而誘發心肌缺血，表現為室壁運動異常。ESE通過與日趨成熟的新技術結合，如應變率、速度向量成像、心肌聲學造影等，可為臨床提供更多的診斷信息[30]。

2.3心臟核磁共振(CMR) MRI主要通過信號強度的變化來檢測心肌灌注。CMR能通過延遲增強掃描顯像心肌灌注來反映心肌微循環的狀態。行MRI延遲增強掃描時，由于毛細血管功能減低，對比劑滲透到微血管病變區時間延長，在早期顯示無復流或微血管阻塞區域為低密度信號影，因此CMR能觀測到心肌微循環灌注的變化[31]。

2.4單光子發射式計算機斷層顯像(SPECT) SPECT可以評估靜息與運動時心肌血流相對分配情況。歐陽亮[31]利用SPECT技術對高血壓患者進行心肌血流灌注核素顯像，觀察心肌灌注SPECT顯像在高血壓病微血管方面應用價值及其與血壓、心電圖檢查關系。發現中、重度高血壓患者心肌微血管異常較輕度高血壓患者陽性率高，提示高血壓患者心肌微血管病變與血壓呈正相關，尤其與舒張壓升高關系密切。

3 治療方法

3.1鈣離子通道阻滯劑(CCB) CCB主要通過阻滯細胞內Ca2+內流而影響心肌和平滑肌細胞收縮，使心肌收縮力降低，外周血管擴張，使血壓下降。已有研究證明[32]CCB可以被認為是一種能夠恢復心肌結構并修復冠狀動脈微循環的抗高血壓治療方式，因此可以被認為是高血壓心臟重塑的誘因治療。

3.2血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI) ACEI主要通過抑制Ang II 生成和阻止緩激肽的降解，增加緩激肽的活性及其介導的前列腺素的合成，在擴血管的同時具有抗增生的作用。Mancini[33]等研究了8種不同降壓藥物對自發性高血壓大鼠冠脈微循環的影響。只有培哚普利和坎地沙坦明顯改善充血性冠狀動脈血流。觀察到的內側厚度與冠狀動脈血流之間缺乏相關性說明內皮功能和小動脈重構可以通過不同藥物分別靶向，并且該發現應該被考慮用于冠狀動脈微血管功能障礙的患者。

3.3血管緊張素受體拮抗劑(ARB) ARB對血管緊張素II受體(ATII)有更強的阻斷作用，能阻斷RAAS系統，降壓同時能逆轉左室重構。有研究證明[34]，替米沙坦和坎地沙坦通過減少中性粒細胞聚集和粘附，增加微血管橫截面積，防止血管內皮細胞腫脹以及減少細胞內/間質水腫，對心肌缺血/再灌注期間的微血管功能障礙具有保護作用。

3.4中醫藥防治高血壓心臟病是由于心絡主持營衛氣血交互生化的功能障礙，導致心絡氣血淤滯，體用俱損，與繼發性產生的痰濁瘀毒相互影響，絡息成積，致使心臟發生病理改變。羅瑋敏[35]以雄性自發性高血壓大鼠(SHR)為研究對象，發現通心絡改善了AngII對心臟微血管內皮細胞的損傷和活化，減少了心肌成纖維細胞和微血管內皮細胞促纖維生成和促炎癥因子的合成和釋放。

3.5其他治療降脂治療他汀類藥物可能通過降低血脂以及抗炎作用改善微血管功能。一項研究評估了56例高血壓患者在開始使用羅蘇伐他汀10 mg前后的CFR。在治療12個月后發現CFR差異有統計學意義(3.16±0.44 VS 3.31±0.42，P<0.001)[36]。L-精氨酸：使用NO前體L-精氨酸可減少SHR鼠的左室羥脯氨酸含量，在單純收縮高血壓的 WKY大鼠長期聯合應用ACEI和L-精氨酸有改善血流動力學和抗纖維化的作用[37]。抗氧化劑：多項研究提示心血管疾病如高血壓等與血管壁氧化應激過強、產生活性氧能力提高有關系。Minarchick等[38]通過對原發性高血壓及血壓正常老鼠隨機注射抗氧化劑及生理鹽水，結果提示抗氧化劑在改善高血壓模型中的微血管循環有一定的作用。

4 結語

高血壓所導致的心肌微血管病變在心血管疾病臨床實踐中愈來愈受到重視，目前其絕大部分結論僅僅限于臨床經驗和推斷，尚無特異性藥物及國際指南針對心肌微血管病變，對心肌微血管損傷的認識和干預還需醫務工作者不斷努力，以提高對心血管疾病的防治水平，減少心血管事件的發生。