中美及歐盟藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的對比分析

北京市藥品認證管理中心（100053）王延亮

比如，我國當前對生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點尚未明確的實施細則，與GMP檢查標準結合要求不太明確，各省級監(jiān)管機構的現(xiàn)場檢查在實施和標準把握上還不夠規(guī)范統(tǒng)一等。美國在批準前檢查方面的法規(guī)體系建立時間為最早和最完善，無論是在藥品注冊審批的法律法規(guī)方面、知識產(chǎn)權保護方面還是在便民方面、監(jiān)管機制方面等，美國的注冊審批體系都值得學習借鑒。

2 檢查主體及工作模式

2.1 美國藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查主體及工作模式 美國的藥品監(jiān)管部門是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），其直屬辦公室中的法規(guī)事務辦公室（ORA）主要負責現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（cGMP）的現(xiàn)場檢查，包括人用藥品和獸藥的生產(chǎn)、生物制品的生產(chǎn)以及醫(yī)療器械的生產(chǎn)，由下設的現(xiàn)場檢查處和各州的地區(qū)辦公室具體執(zhí)行。FDA的直屬中心中負責藥品審評審批的部門主要是藥品審評和研究中心（CDER）和生物制品審評和研究中心（CBER），分別負責藥品和生物制品的審評審批。

美國FDA/CDER的新藥審評辦公室或仿制藥審評辦公室收到新藥或仿制藥申請后，負責審查藥品化學、生產(chǎn)及控制（Chemistry，Manufacturing and Control，CM&C）的審評員在確認其原料藥和成品藥的生產(chǎn)設施后，然后將這些生產(chǎn)廠家的注冊批準前cGMP檢查請求發(fā)送給執(zhí)法辦公室。然后，執(zhí)法辦公室對注冊批準前檢查的請求進行審閱分析，并決定是否需要對該藥品生產(chǎn)設施現(xiàn)場進行注冊批準前的cGMP檢查。執(zhí)法辦公室在確認該生產(chǎn)設施需要批準前檢查后，通知法規(guī)事務辦公室屬下的現(xiàn)場檢查處和相關地區(qū)辦公室安排現(xiàn)場檢查官具體執(zhí)行檢查。需要注意的是，特殊情況下，執(zhí)法辦公室可能會派自己的合規(guī)執(zhí)法官（compliance officer）直接參與cGMP的現(xiàn)場檢查工作。根據(jù)需要，執(zhí)法辦公室也可以邀請藥品質量CM&C審評員一起參與現(xiàn)場檢查工作。

現(xiàn)場檢查官會將他們的cGMP檢查結果，包括發(fā)現(xiàn)的cGMP缺陷和他們的建議（批準與否、警告信等）遞交到CDER的執(zhí)法辦公室。執(zhí)法辦公室負責審閱檢查官的報告，包括檢查官發(fā)現(xiàn)并記錄的cGMP缺陷以及藥品生產(chǎn)企業(yè)針對cGMP缺陷的回復信函（相當于中國藥品生產(chǎn)企業(yè)提交的整改報告）等。執(zhí)法辦公室在審閱檢查報告和評估企業(yè)的回復信函后，將對該藥物（原料藥或制劑）的生產(chǎn)設施做出決定性的結論。

簡而概之，F(xiàn)DA從CDER啟動批準前GMP檢查開始，通過和法規(guī)事務辦公室（ORA）的合作完成檢查后回到CDER形成最終審批決定。該決定來自于兩個相互獨立的部門，現(xiàn)場檢查員無權作出最終決定。

2.2 歐盟藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查主體及工作模式 歐盟各國實施藥品上市許可證的批準前GMP檢查，基本特征是集中與分權。所謂集中，是指法令、方針，包括注冊要求及藥品GMP由歐洲委員會確定；分權，即現(xiàn)場檢查工作由各國的藥品管理部門負責實施，歐洲藥品管理局（EMA）負責藥品上市的核準程序。

歐洲藥品管理局（EMA），其前身為歐洲藥品評價局（EMEA），核心工作是受理藥品集中審批，協(xié)調各階段的監(jiān)督檢查和上市藥品療效與安全性監(jiān)控。歐盟各成員國藥品管理部門承擔所在國藥品審批互認程序和分散程序、EMA委派的監(jiān)督檢查和所在國的日常監(jiān)督檢查等工作。

EMA下設檢查處，根據(jù)歐盟法規(guī)要求，負責人用藥品委員會或獸藥委員會藥品注冊申請相關的GMP、GCP、GLP（統(tǒng)稱GXP）檢查或相關事宜的協(xié)調工作，以確保符合GXP及質量保證系統(tǒng)的要求。歐盟專門制定了《批準前GXP檢查的協(xié)調標準操作程序》，規(guī)定了藥品注冊審批過程中藥品審評員、現(xiàn)場GXP檢查員藥品上市許可申請企業(yè)之間就現(xiàn)場檢查的各種問題的溝通和檢查實施的程序。

EMA組織協(xié)調藥品批準前檢查工作，委托申請企業(yè)所在國的藥監(jiān)部門進行檢查。EMA沒有自己獨立的專職檢查員，現(xiàn)場檢查由各成員國的專職檢查員承擔。檢查員資格嚴格按照劑型分類，由適當劑型檢查資質的檢查員承擔，必要時可由相關領域的專家作為檢查組成員參加。EMA對按照集中審評程序的新藥、生物制品注冊申請組織批準前現(xiàn)場檢查；其他程序的申請按各成員國的規(guī)定進行；對藥典收載的仿制原料藥，歐盟一般采用第三方COS認證的方法進行監(jiān)管。

2.3 我國藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查主體及工作模式 我國的藥品注冊工作由國家食品藥品監(jiān)督管理總局主管，負責對藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進口進行審批。我國藥品批準前生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的實施主體有兩個：國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）和各省級藥品監(jiān)督管理機構。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責新藥、生物制品等的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查：總局藥品審評中心（CDE）對企業(yè)提交的申請材料在規(guī)定的時間內組織藥學、醫(yī)學及其他技術人員對申報資料進行審評，審評符合規(guī)定的，CDE通知企業(yè)申請生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，并告知總局食品藥品審核查驗中心（CFDI）；CFDI在收到企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請后，在規(guī)定時間內組織檢查員進行現(xiàn)場檢查，形成具有明確結論的檢查報告并按規(guī)定在生產(chǎn)現(xiàn)場抽取樣品送藥品檢驗機構。

（未完待續(xù)）