耐多藥結核病的流行病學概況、診治現狀、研究方向及展望

陳玲

結核病由結核分枝桿菌感染引起，是目前全球范圍內頭號傳染病殺手，也是全球范圍內導致死亡的十大疾病之一。耐多藥結核病（MDR-TB）指結核分枝桿菌對一線抗結核藥物利福平（RIF）和異煙肼（INH）同時耐藥，主要由結核病初始治療不當等因素引起；若控制不當，MDR-TB可進一步發展為廣泛耐藥結核病（XDR-TB），即在MDR-TB基礎上結核分枝桿菌對氟喹喏酮類藥物中的任何1種藥物耐藥或對3種二線注射類抗結核藥物硫酸卷曲霉素（Cm）、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）中的至少1種藥物耐藥。MDR-TB/XDR-TB的出現和傳播使本已嚴峻的結核病防控形勢面臨更多挑戰，并成為21世紀結核病防控工作的重點和難點。本文總結、分析了MDR-TB的流行病學概況、診治現狀及研究方向，以提高臨床對MDR-TB的認識，為有效防控MDR-TB提供參考。

1 流行病學概況

自2000年以來，盡管全球范圍內努力避免了約5 400萬人死于結核病，但結核病目前仍是全球范圍內頭號傳染病殺手，也是導致抗生素耐藥（AMR）及人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性病例死亡的第1位原因。據世界衛生組織（WHO）統計，2017年全球范圍內約有160萬人死于結核病，結核病估算發病率為133/10萬，估算新發病例數量為1 000萬，其中2/3的新發病例分布于包括我國在內的8個國家（我國約占9%，居第2位）；2017年全球范圍內估算新發利福平耐藥結核病（RR-TB）數量為55.8萬，其中82%為MDR-TB，而我國約占13%，居第2位；我國是2016—2020年14個同時具有三項高負擔（結核病、結核病/HIV、MDRTB）的國家之一；全球范圍內MDR-TB病例中約8.5%為XDR-TB，而截至2017年底，共127個WHO成員國報道了XDR-TB病例；此外，每年約400萬活動性肺結核病例未被診斷或未報告，而這些漏診的活動性肺結核病例中也存在MDR-TB/XDR-TB，可能導致更多的結核病病例死亡并加劇結核病的流行［1］。我國第五次結核病流行病學抽樣調查報告顯示，結核分枝桿菌對二線抗結核藥物的耐藥率為24.6%，其中MDR-TB占6.8%，XDR-TB占2.1%［2］；ZHANG等［3］研究結果顯示，我國XDR-TB發病率約為3.0%。此外，MDR-TB/XDRTB還會給患者家庭及社會造成沉重負擔，甚至導致災難性衛生支出（CHE）［4］。

2 診治現狀

MDR-TB的治療需被迫使用活性較差、毒性較高的二線抗結核藥物，具有治療費用高、治療成功率低、病死率高等特點，而與MDR-TB相比，XDR-TB的治療更為因難，治療成功率僅為34%［1］。目前，MDR-TB的診治面臨著諸多挑戰，現有的干預措施相對不足。

2.1 MDR-TB檢測和發現不足 MDR-TB的檢測和發現不足是MDR-TB防控工作中面臨的重大挑戰之一。據WHO統計，2017年全球范圍內通報的550萬例新發和復發肺結核病例中約56%經病原學檢查確診，其余病例主要經臨床癥狀、胸部影像學檢查或組織學檢查確診，而2017年我國通報的77.3萬例新發和復發肺結核病例中僅約32%經病原學檢查確診；2017年全球范圍內55.8萬估算新發RR-TB病例中僅約29%明確診斷為MDR-TB，提示近40萬RR-TB新發病例未被檢測或未被診斷；全球范圍內新增的660萬例初治（占24%）和復治（占70%）結核病病例中，僅約200萬（占30%）行RIF耐藥檢測［1］。只有正確診斷才能進行合理治療，因此結核病病原學檢查及耐藥檢測對結核病的診治至關重要。病原學檢查率低及RIF耐藥檢測不足均可導致MDR-TB漏診、漏治或誤治，因此，應加強結核病病原學檢查及結核分枝桿菌藥敏試驗（DST）覆蓋范圍，積極尋找新的早期、敏感、特異、快速的耐藥結核病診斷技術，以縮小患病數與診斷病例數之間的差距。

2.2 RR-TB病例未及時接受治療 2017年全球范圍內55.8萬例估算新發RR-TB病例中僅約1/4及時接受治療，而未及時接受治療的病例涉及10個國家，其中中國和印度占39%，排名靠前［1］。我國MDR-TB防治工作始于2006年，近年來隨著結核分枝桿菌實驗室檢測能力提高及新分子診斷技術的應用等，耐藥結核病病例的發現數量逐年增加，但據統計2017年耐藥結核病病例納入治療率僅為45%，納入治療率呈現逐年下降趨勢［1］。因此，MDR-TB/RR-TB的發現與及時治療之間仍存在較大差距，這也是導致MDR-TB防控效果不佳的重要原因［5］。

2.3 MDR-TB治療成功率低 目前，全球范圍內MDRTB治療成功率約為55%，處于較低水平。2015年進行的一項包括15個MDR-TB高負擔國家、超過1 000例MDR-TB/RR-TB病例的隊列研究結果顯示，僅哈薩克斯坦和緬甸MDR-TB/RR-TB治療成功率＞75%，而中國、印度、印度尼西亞、莫桑比克、摩爾多瓦共和國及津巴布韋MDR-TB/RR-TB治療成功率均＜50%（我國MDR-TB治療成功率約為41%）［1］，與WHO制定的治療成功率目標（75%）相差甚遠。MDR-TB治療成功率低的主要原因包括病死率高、失訪率高、治療轉歸數據不完整和治療失敗［1］。病死率高和治療失敗均提示MDR-TB治療難度大，需加強新藥研發與應用；失訪率高和治療轉歸數據不完整提示管理、人文關懷及經費投入不足，需重點加強以減少病例的CHE。

2.4 治療藥物及方案更新較快但缺乏多中心、大數據支持 2008年［6］、2014年［7］WHO 指南均將抗結核藥物分為5組，但2014年將新藥貝達喹啉（Bdq）及德拉馬尼（Dlm）加入第5組。2016年WHO指南將上述5組藥物進行了重新分類，將口服藥物RIF、INH、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）歸為一線抗結核藥物，將二線抗結核藥物分為A、B、C、D 4組，其中A組為氟喹諾酮類；B組為二線注射類藥物，包括Am、Km、Cm、鏈霉素（S）；C組為核心口服藥物，包括乙硫異煙胺（Eto）/ 丙硫異煙胺（Pto）、環絲氨酸（Cs）/特立齊酮（Trd）、利奈唑胺（Lzd）和氯法齊明（Cfz）；D組分為D1、D2、D3組，Bdq和Dlm歸為D2組并剔除了克拉霉素（Clr）［8］。2018年8月，WHO中將二線抗結核藥物按選擇順序分為3組，第1組包括左氧氟沙星/莫西沙星（Lfx/Mfx）、Bdq、Lzd 3種藥物，第2組包括Cfz、Cs/Trd兩種藥物，第3組包括EMB、Dlm、PZA、亞胺培南-西司他丁/美羅培南（Ipm-Cln/Mpm）、Am/S、Eto/Pto和對氨基水楊酸（PAS）7種藥物，并剔除了Cm［9］，但該分組方法目前尚缺乏充分的研究數據支持，專家意見也不盡一致。按照2018年WHO分組方法，MDR-TB治療費用將升高3～4倍，這將極大地增加結核病患者及其家庭成員的醫療支出；第1組中Lzd毒副作用較大，易影響患者治療依從性及治療效果；Bdq、Cfz等藥物可及性尚存在問題；剔除Cm缺乏充分的研究證據。我國是MDR-TB高負擔國家之一，但設計合理、資料完整的關于MDR-TB/RR-TB治療藥物及方案的臨床研究并不多見，因此我國目前主要是參照國際指南選擇MDR-TB治療藥物及方案。

需要指出的是，2016年WHO指南推薦在MDR-TB傳統治療方案基礎上將9～12個月的短程標準化方案作為RR-TB/MDR-TB的治療策略之一，該短程標準化方案分為4個月的強化期（若無痰菌轉陰證據則可延長至6個月）和5個月的鞏固期，用于之前未接受二線抗結核藥物治療的RR-TB/MDR-TB患者，由于強化期僅4個月、二線注射類抗結核藥物毒副作用少等，因此患者更容易堅持，有利于增加患者治療依從性、提高治療成功率；該短程標準化方案最初在孟加拉國應用并將治療成功率提高至87.9%，因此WHO迅速將其寫入2016年MDR-TB治療指南并建議在全球范圍內進行推廣［8］。截至2017年，全球范圍內共有62個國家開始推廣應用WHO推薦的短程標準化方案［1］，但中國不在其中。目前，全球采用的MDR-TB治療方案一般包括4～7種抗結核藥物并需持續治療9～20個月，因此探索新的無毒藥物和療程更短的MDR-TB治療方案也是迫切需要解決的問題之一。

2.5 管理與研究資金缺口逐漸增大 加強對MDR-TB的管理有望提高病例治療依從性及治療成功率、減少藥物濫用，但目前管理與研究資金缺口已成為MDR-TB防控工作中面臨最緊迫的挑戰。MDR-TB管理包括病例的發現、報告與轉診、治療與隨訪、健康教育、心理支持、采取措施盡量延緩病情進展及減少傳播，需多部門協作、全社會共同努力。據WHO估計，2018年低收入及中等收入國家在結核病防治方面的資金投入與實際需求資金缺口約為35億美元，此外還需每年增加約13億美元以加速新疫苗、診斷技術及藥物的研發，如不增加資金投入，預計2020年資金缺口將增加至54億美元，2022年資金缺口將增加至61億美元［1］，持續的研究資金缺口將嚴重阻礙2035年全球終止結核病流行戰略目標的實現。

3 研究方向

3.1 發病機制及耐藥機制 盡管自人類發現結核分枝桿菌是導致結核病的病原菌已歷經130余年，但目前結核病的確切發病機制仍不十分清楚［10］，許多關鍵問題仍然沒有答案，包括病原菌與宿主之間的相互作用機制、結核分枝桿菌從潛伏感染到活動性結核病過程中宿主免疫系統變化、結核病進程的調控機制、結核分枝桿菌基因型與傳播潛力及耐藥性的關系、肺外結核病的決定性組織及器官因素、肺結核表現出不同臨床及影像學特征的原因、結核病/艾滋病雙重感染的機制及動物模型的構建、結核分枝桿菌耐藥的根本原因等。現有證據表明，結核分枝桿菌耐藥的分子機制主要與藥物靶基因突變有關，結核分枝桿菌耐藥相關基因研究及充分的跨學科合作并利用系統生物學方法建立模擬病原菌與宿主之間生物學相互作用的數學模型將有助于進一步了解其耐藥機制、建立快速分子藥敏檢測方法、研發新型抗結核藥物以解決結核分枝桿菌耐藥問題、提供更好的治療方案等［1］。

3.2 建立更準確的結核病快速診斷方法 近年來，分子診斷技術GeneXpert MTB/RIF已逐漸廣泛用于臨床，該技術不僅可檢測標本中有無結核分枝桿菌，還可檢測結核分枝桿菌是否對RIF耐藥，且操作簡單、靈敏度及特異度均較高，有利于快速發現和診斷結核病及RRTB。目前，WHO已推薦GeneXpert MTB/RIF用于結核病的快速診斷［11］。運用新診斷技術并開發能夠檢測除痰以外的多種臨床標本、同時監測治療效果和預測治療轉歸的先進技術是結核病診斷領域的重點研究方向；此外，針對少菌肺結核和肺外結核病，還需建立快速、準確、敏感、廉價、簡便的診斷方法，并需能快速鑒別敏感結核病與MDR-TB，以指導臨床及時制定合理的治療方案。

3.3 新型抗結核藥物的研發及相關臨床研究 新型抗結核藥物的研發主要通過兩個途徑，一是研發具有新作用機制的新化學藥物，二是重新利用對耐藥菌株活性較強的老藥以達到治愈結核病且無復發、減少死亡、控制感染及耐藥菌株產生這一新的治療目標［12］。目前，共有20種候選藥物用于治療敏感結核病、MDR-TB或結核分枝桿菌潛伏感染并已進入Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗［1］，其中11種為新化合物，包括康泰唑（contezolid）、噠唑胺（delpazolid）、GSK-3036656、麥考酮（macozinone）、OPC-167832、pretomanid、Q203、SQ109、sutezolid、TBA-7371 、 TBI-166；而基于Ⅱb期臨床試驗結果，Bdq、Dlm已獲得加速審批；Cfz、Lzd、Lfx/Mfx、硝唑尼特、RIF（大劑量）、利福噴丁（L）仍在進一步測試中。目前，在美國臨床試驗數據庫（https：//clinicaltrials.gov）可查詢到73項MDR-TB相關臨床研究，其中國內醫院至少參與了11項，相信這些臨床研究結果的發布將為MDR-TB帶來新的治療策略。

3.4 特異、穩定、長效的疫苗研發 目前，臨床上尚缺乏特異、穩定、長效的結核病疫苗，包括預防結核分枝桿菌感染的預防性疫苗和控制結核病發展的治療性疫苗，而研發安全有效的能夠用于各類結核病及成年人和青少年的結核病疫苗是迫切需要實現的。目前，有12種候選疫苗處于臨床試驗階段，其中Ⅰ期臨床試驗4種，Ⅱ期臨床試驗6種，Ⅲ期臨床試驗2種［1］；在美國臨床試驗數據庫可查到38項結核病疫苗相關臨床研究，主要涉及不同載體表達的分枝桿菌抗原，包括改良痘苗病毒安卡拉表達的分枝桿菌抗原Ag85A（MVA85A）、重組腺病毒表達的分枝桿菌抗原Ag85A（Ad5Ag85A）、禽痘病毒（FP9）表達的分枝桿菌抗原Ag85A（FP85A）、滅活的全細胞分枝桿菌疫苗DAR-901。M72/AS01E結核病疫苗是英國葛蘭素史克公司研發的含有衍生自兩種免疫原性結核分枝桿菌抗原（Mtb32A和Mtb39A）的M72重組融合蛋白結合AS01佐劑系統，近期發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一項Ⅱb期臨床試驗結果顯示，M72/AS01E結核病疫苗能為已被結核分枝桿菌感染的成年人提供54.0%的保護作用并避免活動性肺結核病的發生，且無明顯安全隱患，提示M72重組融合蛋白結合AS01佐劑系統可影響結核病疫苗有效性［13］。

4 小結與展望

雖然近年來全球范圍內結核病防控工作取得了巨大成效，但結核病防控形勢仍十分嚴峻，在等待新診斷技術、新化學藥物及新疫苗研發與應用的同時，我國應充分利用現有技術和可及藥物，加強控制結核病的保障措施、管理并嚴格執行轉診制度，以確保結核病患者得到規范診斷與合理治療，這是當前形勢下結核病控制的核心，也是防止MDR-TB的關鍵；同時應加強對MDRTB患者的關懷服務與健康教育，促進已出臺的MDRTB相關醫保政策落地以減少病例丟失、提高治療成功率。相信在各級政府和全社會重視和共同努力下，在融合疾病預防控制中心、定點醫療機構和社區形成的“三位一體”結核病防治服務新模式的有效運行下，我國結核病防治工作將迎來新局面，實現2035年全球終止結核病流行戰略目標和2030年聯合國可持續發展目標（SDGs）。