冠狀動脈旁路移植術后血管橋通暢性的研究進展

張雨豪 劉福林

河北大學附屬醫院心臟外科（河北保定 071000）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病作為最常見的心血管系統疾病之一，嚴重損害人類健康。對于左主干及多支復雜病變，冠狀動脈旁路移植術依舊是當代醫學公認的治療冠心病最有效的手術方法。

1946年VINEBERG初次將乳內動脈移植入心臟表面；1964年KOLESOV應用標準的縫合方法完成了人類歷史上首例乳內動脈-冠狀動脈的吻合；1967年FAVALORO使用自體大隱靜脈完成了真正具有臨床治療意義的冠脈旁路移植。自此，冠脈搭橋術被確定為世界上治療冠心病最有效的手術方法，美國每年有30萬以上的冠心病患者接受冠脈搭橋術［1］。當前冠脈旁路移植的自體取材主要來自乳內動脈、橈動脈和大隱靜脈等［2］，每個血管都有其獨特的生物學特性。目前國外的研究［3］表明，動脈移植原材料中遠期的手術效果相對較好，有些靜脈移植原材料在移植前就有狹窄、血管病變等。但是由于動脈原材料的數量受到限制，而大隱靜脈走行表淺、游離容易及長度優勢等優點決定了其成為目前進行冠脈旁路移植的主要選擇。因此，如何提高術后血管橋尤其是靜脈橋通暢性的研究就顯得尤其重要。現就國內外目前對冠脈搭橋術后血管橋通暢性的相關影響因素進行綜述。

1 組織學及生理學特性

乳內動脈血管的彈力層較厚，富含彈力纖維，其中平滑肌細胞數量則相對較少，而這種代謝率低的彈力纖維使其對缺血的耐受性大大增強，對滋養血管的依懶性也比其他血管低。與此同時，彈力纖維構成的致密彈力層作為屏障較好地防止了平滑肌細胞的移動以及血管內膜的增生，這兩個特點保證了冠脈搭橋術后乳內動脈血管橋一個較高的血流通暢率。另外，橈動脈的血管壁含有豐富的平滑肌細胞，很大程度上依懶于滋養血管的養供，手術操作時容易使其缺血缺氧，致血管發生痙攣甚至壞死的可能性很高，進而影響術后血管橋的通暢性，但是其直徑較大，在數值上接近于冠狀動脈，同時其較厚的管壁可以抵抗較高的血壓，因而也成為血管橋的良好選擇之一。

大隱靜脈內彈性膜上有許多間隙，因此中膜的平滑肌細胞可以通過這些間隙進入內膜進行增殖，使其增厚，進而容易造成血管橋狹窄。另外，其中膜層較薄，主要由環形和縱向分布的膠原纖維及平滑肌束組成，移植入動脈系統后，呈現出相對較高的力學硬度，所以它無法隨著冠脈血壓大小的變化而進行舒張狀態的改變，進而調節自身血容量。這些結構特點使得大隱靜脈在術前提取、術中操作、移植后動脈壓的條件下及橋血管縱向拉伸下易受損，這是靜脈血管橋早期通暢性降低的原因之一。

2 細胞因子的影響

1865年內皮（endothelium）的定義由HIS確定以來，人們一直認為血管內皮細胞僅是一個光滑而平整的內表面，以保證血液的流動。后來，血管生物學方面的研究進展發現血管內皮細胞其實是一個新陳代謝程度相當高的內分泌器官，它通過合成一系列的血管活性物質調節自身張力，如前列環素（PGI2）、一氧化氮（NO）、內皮超極化因子（EDHF）、內皮素（ET）及血管緊張素（Ang）等。這些生長因子對于改變血管本身的性能方面起到積極作用，而且血管內皮細胞還可分泌與釋放數種與凝血、纖溶相關的物質及黏附分子，進而對血液的流動產生影響。同時中性粒細胞及單核細胞釋放的某些細胞因子，也可導致血管壁平滑肌細胞的增生。與此同時，聚積的基質金屬蛋白酶可損傷血管內皮細胞的外基質，血管平滑肌細胞移動至內膜，使得中膜及內膜層出現增厚。冠脈搭橋術后1個月至3年，內膜在脂質細胞的聚積下開始生成粥樣斑塊，隨后內膜繼續增厚，粥樣斑塊繼續擴大，導致血管腔出現再狹窄，最后粥樣斑塊一旦破裂，血管橋則將發生血栓性全閉塞。總的說來，作為內分泌器官的血管內皮，其分泌的許多種細胞因子在“致血管內膜增厚”及“致血管狹窄”方面起到不可忽視的促進作用。

3 手術相關因素

在冠脈搭橋的圍術期，術前對患者進行綜合的評估十分重要，這其中包括患者的一般情況、心肌梗死的面積及冠狀動脈尤其是左前降支狹窄程度的準確評估［4-5］，與冠脈搭橋術后中期血管橋的通暢性存在聯系。另有國外研究發現［6-7］：（1）術前化驗中性粒細胞-淋巴細胞比率可獨立預測患者術后大隱靜脈移植通暢性；（2）有經皮冠狀動脈介入治療史或冠狀動脈支架植入史的患者，其冠脈搭橋術后的血管橋中遠期通暢率較單純冠脈搭橋患者術后血管橋通暢率相比出現下降。

就冠脈搭橋手術本身而言，在手術游離材料血管的過程中，由于牽拉及缺血缺氧可能會引起內皮的損傷，并且對于大隱靜脈橋來說，移植后體循環相對較高的血流量及血壓也導致了血管早期過度的擴張從而導致內皮損傷，造成血小板的黏附和血栓形成。因此術中采用“no-touch”技術［8］，亦或是在內鏡下取大隱靜脈，盡可能地減少與大隱靜脈的接觸及損傷，對防止血管早期受損顯得十分重要。其次，在冠脈吻合的手術過程中，最關鍵的步驟是血管—冠狀動脈狹窄或閉塞的遠端血管，血管—主動脈弓，血管—血管的吻合，血管的縫合對心臟外科醫生水平和技術的要求很高，吻合血管的針距、是否縫合至內膜層及對合是否良好、血管吻合用時的長短、打結力度的大小、選擇吻合口的位置、保證移植物是否呈拋物線狀等都會影響冠脈搭橋的術后效果。例如在體外循環+心臟停跳下進行冠脈搭橋術時，若縫合血管后打結力度過大，使得吻合口狹窄，術后血流的通暢性在一開始就會非常低。再比如現國內較為普及的心臟不停跳下進行冠脈搭橋術時，分流栓的不當使用，靶血管管徑的大小，橋血管的數量等都會影響術后血管橋的通暢性。

同時，有研究發現［9-11］：（1）冠脈搭橋術后，對大隱靜脈序貫橋而言，其中遠期通暢率是高于單根靜脈橋的，同時還發現，血管側側吻合口通暢率高于端側吻合口；（2）非體外循環下冠狀動脈移植術圍手術期輸血（懸浮紅細胞）會增加近期靜脈橋血管再狹窄的發生概率；（3）手術方式選擇體外循環下冠脈搭橋術還是非體外循環下冠脈搭橋術對術后血管橋的通暢性也存在影響。

4 新技術的采用

有研究發現［12-15］：（1）可擴展SVG的外部支持系統可有效的減少術后SVG的不均勻膨脹和新生內膜形成，這種新技術可能有潛力在SVG開放手術后提高血管橋的通暢性。（2）在移植物的準備過程中使用PRV限制腔內手動擴張產生的壓力，保持內皮的完整性，并減少內膜的增生，整合這種簡單的裝置可能有助于改善靜脈移植的長期通暢率；類似的裝置還有植入eSVS網狀覆蓋系統等；（3）尋找新興血管代替常規血管材料也可與術后血管橋通暢性存在聯系。（4）新型手術方式例如微創冠狀動脈旁路移植通過一個左胸小切口進行手術，已被建議作為替代標準的胸骨正中切開術的方法，也會對術后血管橋的通暢性存在一定的影響。就此說來，對于期待改善冠脈搭橋術后靜脈橋通暢率方面，不論是采用控壓裝置還是外覆蓋系統，控制靜脈橋血管在移植前的壓力，以防止其過度擴張和受損，對于提高術后通暢率顯得十分重要。

同時，冠脈搭橋術后采取基因治療，可以從一定程度上抑制血管平滑肌細胞的增殖及內膜的增厚［16-17］，為術后血管橋通暢性的改善提供了新方向。

5 慢性感染的因素

近年來感染因素與冠狀動脈粥樣硬化的關系開始得到國際上研究者的注意，現有研究已證實動脈粥樣硬化可能與巨細胞病毒、幽門螺旋桿菌及肺炎衣原體等多種病原體的感染存在某種聯系［18-19］。雖然有足夠的證據證明，傳染性病原體，如衣原體肺炎和幽門螺桿菌可能在動脈粥樣硬化中發揮致病作用，對巨細胞病毒（CMV）的作用還存在爭議，但是巨細胞病毒感染作為一個獨立危險因素與血管粥樣硬化有關尚可確定。另外，現普遍認為，動脈材料移植后的中遠期效果更好，但是動脈容易發生痙攣等，使血管的通暢性受到影響，動脈血管橋移植后的慢性感染導致的血管硬化作用可能強于靜脈。因此就“慢性感染”這單一因素來說，靜脈血管橋移植效果較動脈更好。

6 合并基礎疾病

糖尿病患者的血管內皮可能會有損傷［20-21］，移植后可能會過早發生移植血管橋的狹窄甚至堵塞。若正常人出現高血糖狀態或者糖尿病患者，體內的葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸等物質會和膠原蛋白、基質蛋白等發生非生物酶促進的糖基化生化反應，生成糖基化終產物。至此，一氧化氮原有活性喪失、管壁通透性增高，同時基質蛋白分泌量加大、血管內膜會出現蛋白質和脂蛋白等物質的沉積，這是導致血管狹窄程度加深加快的原因之一。

患有高血壓的患者，其高血壓狀態對于冠狀動脈粥樣硬化的發生和進展起到極大的推動作用。高血壓導致血流動力學改變，血小板被激活，進而血小板血栓形成。其次，血管內皮結構和功能在持續的高血壓狀態下發生改變，這可能與血管切應力增加損傷血管內皮有關。此外，血管內皮細胞受損后，血漿凝血酶、腺苷二磷酸等活性物質大量釋放，損害了內皮依賴性舒張功能，血管中膜及內膜結構出現變化，從而出現高血壓狀態。高血壓狀態導致血管內皮損傷，內皮受損后血管結構出現破壞又促進了高血壓狀態，可以認為對冠心病患者來說合理控制血壓就顯得尤其重要。

另外有研究表明［22］，患者合并有慢性腎臟疾病或胃食管反流病也可作為冠心病及心血管事件發生的危險因素。

7 術后合理用藥

現普遍認為，冠脈搭橋術后橋血管再狹窄的機制基本分為早期血小板血栓形成、中期血管橋平滑肌細胞增殖、內膜增厚及遠期出現粥樣硬化征的表現。冠脈搭橋術后，由于手術操作等因素的影響，血管內皮遭到一定的破壞，血管壁成分與血小板受體結合，激活血小板，促進激活因子、血栓素、凝血酶致敏因子及5-羥色胺等因子釋放等因子釋放，聚集于內皮損傷之處。與此同時，血小板受體也被激活，結合纖維蛋白原，術后短期內就可形成血小板血栓團塊，血流速度因此減慢，血管橋的通暢性因此受到影響。現臨床上已達成共識，為抗血小板聚集及血栓過早過快地生成，術后常規使用抗血小板藥物，對保持血管橋通暢，改善血管橋術后通暢率有著積極的作用。

阿司匹林作為臨床一線用藥在抗血小板方面具有重要作用，其作用機制是通過與COX-1活性部位多肽鏈絲氨酸殘基發生化學作用，使COX失活，抑制其轉化成血栓素A2，達到抗血小板聚集及抗血栓生成的作用。阿司匹林雖可有效改善術后血小板血栓形成，但抑制術后早期動、靜脈橋血管血栓的形成的作用并不能達到100%，此特點可能與阿司匹林抵抗有關。其次，氯吡格雷也是臨床常用抗血栓藥物之一，其作用機制是其作為二磷酸腺苷受體拮抗劑可通過阻斷二磷酸腺苷通道，選擇性抑制血小板受體與ADP結合，ADP介導糖蛋白復合物的活化因此受到抑制，進而不可逆地抑制血小板聚集，達到抗血栓的作用。同時，氯吡格雷可明顯抑制血小板介導的的平滑肌細胞增殖及其所導致的血管內膜增厚。有研究已證實［23］，冠脈搭橋術后對阿司匹林及氯吡格雷采取聯合用藥，對于提升血管橋的中遠期通暢率有著積極作用。

除此之外，對于眾多的肥胖患者，血管橋粥樣硬化和高血脂關系密切，大量脂類物質在血漿中聚積，減慢血流速度，在血管內皮經氧化后受損，血管硬化開始形成。冠心病的主要危險因素就是高脂血癥尤其是高膽固醇血癥，冠心病的發生風險與血膽固醇含量呈正相關，因此良好的控制血膽固醇在一個較好的水平對于預防冠心病顯得尤其重要。目前最有效的降血脂藥物-他汀類具有：（1）降血脂作用：HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶中的限速酶，他汀類藥物可抑制其酶活性，從而降低膽固醇濃度，同時，促進低密度脂蛋白受體活性提高，加速其分解，并能減少極低密度脂蛋白生成，低密度脂蛋白-膽固醇含量因此出現下降。（2）抗血管粥樣硬化作用：他汀類藥物也可防止脂質浸潤和泡沫細胞的生成，穩定斑塊。高脂血癥患者血清內皮黏附分子水平高，白細胞黏附分子的表達和細胞因子的生成出現紊亂，而他汀類藥物在這些方面起到抑制作用。因此，堅持合理長期地應用他汀類藥物可減慢血管粥樣硬化的發展。因此，冠脈搭橋術后合理應用他汀類降血脂藥物對防止血管橋再次狹窄有著積極作用。有研究表明［24］，合理范圍內增高他汀類藥物的使用劑量，對降低術后移植物閉塞的發生率有著積極作用。

另外，控制心室率的藥物如美托洛爾、比索洛爾等可以明顯減少心絞痛發作頻率，改善冠心病患者預后。ACEI或ABR類藥物如卡托普利類或纈沙坦類藥物，其作用除降壓外，在改善心室重構等方面也具有積極作用。因此，這兩類藥物對于提高冠脈搭橋術后血管橋通暢性、改善預后十分重要，同樣是需要長期服用的［25］。

近年的中藥研究也有發現，如護心方、益氣活血化痰等中藥可以提高冠狀動脈旁路移植術術后患者橋血管，尤其是靜脈橋的遠期通暢率，且相較常規西醫藥物治療效果更好［26］。

8 術后生活習慣及其他因素

移植后血流環境的改變導致血管的生理生化功能的改變；同時血管粥樣硬化存在年齡、性別、吸煙史、家族遺傳史、高血壓、高血糖及高血脂的“三高”狀態、肥胖、飲食不均衡等十大危險因素。因此對患者而言，冠脈搭橋術后，維持合適的BMR、血脂、血壓和血糖水平，保持健康的生活習慣，戒煙戒酒，適當的運動等對防止移植血管橋，包括靜脈血管橋狹窄及再次粥樣硬化有著積極作用。

9 小結與展望

綜上所述，選擇旁路移植材料要從其組織學特性和生理學特性等各方面綜合考慮。相比較動脈和靜脈，排除其他因素，只從血管的特性對比，近期的手術效果兩者沒有太大區別；而從中遠期效果對比，動脈血管橋的狹窄率和阻塞率明顯低于靜脈。對冠脈搭橋術后患者冠脈造影復查發現［27-28］：術后1個月90%的靜脈血管橋保持通暢，術后1個年的通暢率降至80%，術后5～7年通暢率為75%～80%。就此規律計算得出：術后1～7年靜脈血管橋通暢率每年僅下降1%～2%，但術后10～12年通暢率明顯降至60%以下，表明術后7～12年每年狹窄程度增加達3%～4%。最終，10年后只有約一半的靜脈橋保持血流通暢。

相較動脈而言，大隱靜脈作為移植原材料雖然術后再狹窄的概率較高，但其走行表淺，游離方便、長度優勢、可適用于多支血管病變的優勢是動脈血管所不具有的，使得大隱靜脈仍然是冠脈搭橋術移植血管的主要選擇。因此，如何改善血管橋（特別是靜脈橋）的中遠期通暢性一直是國際上研究的熱點方向。

首先，如果從病理生理學的角度出發，冠脈搭橋術后血管橋再狹窄的病理生理基礎依次是早期血小板血栓形成、中期內膜增厚以及晚期再次出現粥樣硬化征。因此，合理應用抗血小板藥物對防止術后早期血管橋狹窄有一定作用，避免冠心病的各類高危因素可一定程度上延緩粥樣硬化征的再次出現，而術后中期如何抗平滑肌細胞增殖及內膜增厚的相關研究則有所欠缺，若能進一步深入研究血管內膜增厚的分子生物學、血流動力學以及病理生理學，找到有效抗內膜增厚的臨床方法，對抗冠脈搭橋術后中期血管橋再狹窄將具有積極的作用。

其次，經過前期的實驗證實，從血管的生物力學特性可以綜合評價血管的性能［29］，可作為判斷移植血管質量的標準之一。同時，我們通過前期的生物力學試驗發現：靜脈血管橋在移植動脈系統后較移植前其生物力學性能發生了明顯改變，就此推測術后血管橋的狹窄與其力學參數的變化存在著某種聯系，后期擬找到冠脈搭橋術后血管橋再狹窄與其生物力學性能的關系，從而制定一個評價標準，即從生物力學的角度評價血管質量的優劣，在移植血管前就對移植的血管給予較好的評分以及保證術后血管橋的高通暢率。目前國際上有關靜脈生物力學的研究相對較少，未來此方向有望成為冠脈搭橋術后靜脈血管橋通暢性研究的新方向。

最后，鑒于冠脈搭橋術后血管橋通暢性的影響因素有如此之多，研究范圍不僅僅局限于基礎醫學和臨床醫學領域，隨著分子生物學及基因學研究的深入，新材料學科研究的進展，理工科和醫學交叉、相互融合的新探索，將會發現更多影響術后血管橋通暢性的關鍵因素。若能從更加全面的視角綜合干預、改善術后血管橋的通暢性，對接受冠脈搭橋術的患者來說將是一大福音。