幽門螺桿菌感染與疾病相關性研究進展

盧圓媛 尹伶

1武漢科技大學臨床學院附屬天佑醫院（武漢430064）；2武漢科技大學臨床學院（武漢430000）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）呈一種“S”形或弧形的需氧革蘭陰性桿菌，可分為Ⅰ型菌株［空泡毒素（vacuolating cytotoxin A，VacA）基因陽性，細胞毒素相關蛋白（cytotoxin-associated protein A，CagA）基因陽性］和Ⅱ型菌株（VacA基因陽性，CagA基因陰性）。主要致病過程如下：（1）Hp利用尿素酶系統、唾液酸結合黏附素、血型抗原結合黏附素等定居于胃黏膜上皮細胞；（2）Hp利用肽聚糖的結構修飾、脂多糖的抗原表位變位等逃避機體的免疫反應；（3）Hp可通過CagA、VacA、十二指腸潰瘍啟動基因（duodenal ulcer promoting gene，DuPA）、腫瘤壞死因子α誘導蛋白（tumor necrosis factor α-inducing protein，Tipα）等損害機體。現有大量實驗顯示Hp感染不僅與胃腸道疾病密切相關，還與人體其他多個器官功能損害聯系密切。本文就Hp感染與人體疾病相關性方面的最新研究進展綜述如下。

1 Hp感染與胃腸道疾病相關性

最新流行病學資料顯示Hp在全球發病率超過50%，尤其在社會經濟水平、公共衛生條件相對較低地區，發病率更高［1］，Hp已被WHO癌癥研究機構歸為Ⅰ類致癌原［2］。主要毒性效應如下：（1）CagA：Hp主要通過Ⅳ型分泌系統將CagA蛋白注入胃黏膜上皮細胞，引起CagA蛋白羧基末端谷氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸的酪氨酸磷酸化，引起細胞蜂鳥表型改變；非磷酸化CagA蛋白可抑制蛋白激酶分區缺陷1b/微管親和調節激酶2活性等干擾細胞信號轉導通路；（2）VacA：可引起細胞空泡化，線粒體跨膜電位損耗，細胞色素C釋放，促凋亡因子Bcl-2相關蛋白激活等引起一系列炎性反應并促進細胞凋亡［3］；（3）DupA：可增高十二指腸潰瘍危險性，并降低萎縮性胃炎和胃癌的發病風險。機制可能在于DupA可誘導炎性因子釋放，通過激活線粒體介導的凋亡通路抑制胃癌細胞的生長［4］；（4）Tipα：可通過活化炎性因子-6/信號傳導及轉錄激活因子通路促進上皮間充質轉化，加速腫瘤進展［5］。李彥等［6］發現Hp感染可激活細胞核因子-кB信號通路參與胃癌發生。SAFARALIZADEH等［7］研究提出不同基因型的Hp在胃十二指腸疾病的發生中所起的作用也是不同的。Hp已明確是胃腸道疾病的病因，發病機制并非單一途徑。

2 Hp感染與肝膽系統疾病相關性

肝臟是人體最大的消化腺。WANG等［8］以2 977例慢性乙型肝炎患者為觀察組，1 668例健康者為對照組，前組Hp感染率明顯高于后組，比值比為3.17；在肝硬化階段，比值比為4.28；肝癌階段，比值比為6.02。說明Hp感染與慢性乙型肝炎有很強的相關性，尤其在疾病進展中。POGORZELSKA等［9］進一步研究發現Hp感染在炎性肝硬化（感染丙型或乙型肝炎病毒）患者中明顯多于酒精性肝硬化或原發性肝硬化患者。Hp感染與血氨濃度升高和食管靜脈曲張的發生率有關。有文獻顯示與Hp陰性患者相比，Hp陽性患者的脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病發生率更高，小型試驗根除Hp后，非酒精性脂肪性肝病活性標志物也有所改善［10］。胡珍等［11］進行 Meta分析發現Hp感染也是膽囊惡性疾病、膽結石、膽囊炎等疾病的重要危險因素。具體機制可能在于Hp感染后可干擾細胞信號通路轉導，導致膽囊惡性病變［12］。

3 Hp感染與神經系統疾病相關性

Hp感染對神經系統疾病的影響數據大多來源于臨床實驗，BU等［13］研究了傳染病與老年癡呆癥之間的關系，發現人巨細胞病毒、Ⅰ型單純皰疹病毒、伯氏疏螺旋體、肺炎衣原體、Hp等致病菌感染炎癥與阿爾茨海默病相關。此外，TAN等［14］通過對102例帕金森患者進行Hp檢測，以帕金森病評定量表為依據，提出Hp感染可影響帕金森患者的運動功能。有學者更深入研究根除Hp可改善帕金森病的臨床狀態，尤其是運動恢復功能：手指拍打試驗、輪替動作、腿部靈活性［15］。但HUANG等［16］提出Hp感染可增加≥60歲人群患帕金森病的概率，根除Hp感染治療與帕金森病的風險并無顯著相關性，具體機制有待于進一步研究。

4 Hp感染與呼吸系統疾病相關性

Hp感染是否可引發呼吸系統炎癥仍有爭議。王慧敏等［17］以大鼠為研究對象，發現Hp感染的慢性阻塞性肺病組大鼠的支氣管肺泡灌洗液中白細胞介素-6、白細胞介素-8、Tipα、中性粒細胞百分數均高于對照組，提示Hp感染可加重慢性阻塞性肺疾病的炎癥。有數據顯示，相對于健康人群，Hp-IgG抗體在慢性阻塞性肺病患者水平更高，進一步證實Hp感染與慢性阻塞性肺病密切相關［18］。NAKASHIMA等［19］在特發性肺間質纖維化患者肺組織內檢測到Hp-VacA，可通過其細胞毒性和誘導針對氣道上皮細胞的炎性因子損傷肺組織。但KREUTER等［20］發現經肺組織病理診斷的特發性肺間質纖維化患者的肺組織內并未找到Hp核酸的存在。但FOUDA等［21］提出Hp-IgG抗體滴度與哮喘嚴重程度呈負相關。

5 Hp感染與心血管系統疾病相關性

最新研究顯示，Hp感染者有較高的冠心病風險（RR=1.55，95%CI：1.37～1.76），約23.15%的冠心病患者可歸因于Hp感染［22］。RASMI等［23］提出Hp感染后可通過對內皮細胞功能損害引發心臟X綜合征。XU等［24］發現血管性癡呆伴Hp感染患者的頸動脈內膜中層厚度明顯高于Hp感染陰性的血管性癡呆患者。Hp感染可致動脈粥樣硬化機制如下：（1）Hp可升高血清同型半胱氨酸水平來加重動脈血管損害，促使動脈粥樣硬化的發生與發展［25］；（2）Hp可升高血漿低密度脂蛋白濃度，增進冠心病發生［26］；（3）Hp感染可產生大量氧化低密度脂蛋白，促進泡沫細胞形成，損害內皮細胞，促進動脈粥樣硬化［27］。

6 Hp感染與腎臟疾病相關性

1997年NAGSHIMA等［28］利用免疫組化技術標記16例膜性腎病患者，其中11例患者腎小球毛細血管壁上發現有顆粒狀沉積物，后證實均有Hp感染。目前，研究熱點主要在Hp感染對免疫性腎臟疾病的影響，機制如下［29］：（1）Hp感染后，其自身抗原與抗體形成循環免疫復合物，沉積于腎小球基底膜；（2）Hp自身抗原可直接沉積于腎小球基底膜而形成原位免疫復合物；（3）腎小球也可存在與Hp抗原類似的抗原形成的免疫復合物。YANG等［30］發現Hp-CagA可通過p38 MAPK信號通路，引起足細胞損傷，對腎臟濾過屏障功能造成影響［30］。但HUSSEIN等［31］在腎臟移植患者中發現Hp感染率較一般人群低，KONG等［32］研究發現Hp感染組腎小球濾過率降低高于非Hp感染組，但蛋白尿、整體慢性腎臟疾病的患病率沒有差別，在校正年齡、性別等影響因素后，兩組腎小球濾過率降低沒有差別，認為Hp感染和慢性腎臟疾病之間沒有關系，具體機制有待于更深入探究。

7 Hp感染與內分泌疾病相關性

Hp與內分泌系統研究是近年研究熱點，LI等［33］檢索1996年1月至2016年1月文獻，發現糖尿病（diabetes mellitus，DM）組Hp感染率（54.9%）顯著高于非DM組（47.5%），2型糖尿病（T2DM）組與非DM組的差異比較顯著，但在1型糖尿病（T1DM）組和非DM組之間不存在差異。表明Hp感染與T2DM有關，而不是T1DM。影響機制可能是Hp感染致炎癥因子釋放，影響胰島素受體與胰島素結合，影響胰島素的生物學效應［34］。有研究指出Hp感染與糖尿病并發癥-糖尿病腎病密切相關［35］。ALZAHRANI等［36］發現Hp感染對胰島素敏感性及分泌無關，即Hp感染與糖尿病發病率無明顯關聯。以上觀點仍需進一步研究與證實。

8 Hp感染與血液系統疾病相關性

Hp感染與血液系統疾病研究較多，DE CASTRO等［37］觀察特發性血小板減少癥患者根除Hp治療后，血小板計數可增加。也有研究者持不同觀點，但免疫性血小板減少癥伴HpCagA+治療情況卻一樣，表明CagA在免疫性血小板減少癥的發病機制中起關鍵作用［38］。XU等［39］發現Hp感染可能與中國人群貧血和血紅蛋白水平有關。部分研究者認為機制在于：（1）Hp感染引起胃、十二指腸等黏膜損傷，引起消化道出血，導致鐵吸收減少與丟失，并且胃酸分泌減少也可影響三價鐵的轉化，引起貧血；（2）Hp感染促進一氧化氮的產生，進一步與蛋白質中的鐵結合對造血細胞造成損傷［40］；（3）Hp感染后引起炎性反應，主要是白細胞介素-1β和白細胞介素-6影響鐵調素水平而造成人體鐵的失衡［41］。

9 Hp感染與生殖系統疾病相關性

妊娠期并發癥不但影響胎兒的生長發育，甚至可危害孕產婦的生命。現有研究表明Hp感染與各種妊娠相關并發癥具有一定相關性［42］。CARDAROPOLI 等［43］研究表明Hp感染是妊娠期糖尿病的獨立危險因素。GROOTEN等［44］提出Hp感染是妊娠期嘔吐的獨立危險因素，可致孕婦體質量降低，嬰兒出生體質量降低，死胎和早產兒風險增加。DEN HOLLANDER等［45］發現Hp的定殖可能是子癇前期和胎齡小的危險因素。機制可能是Hp感染與子癇前期的子宮動脈異常多普勒測速之間存在關聯［46］。

10 Hp感染與口腔疾病相關

口腔是消化的第一步，目前已有研究從牙菌斑中分離和培養出Hp［47］，且證實胃和牙菌斑中的Hp為同一菌株［48］，但關于Hp在牙周炎的致病機制尚不明確，可能由于Hp直接或間接引起炎癥反應，也可能是局部T細胞或B細胞引起機體的免疫反應所致；也有觀點認為口腔黏膜與胃腸道黏膜均來自內胚層，有相同的抗原，其中一種組織病變時，抗原刺激產生抗體也可作用于另一組織［49］。目前臨床發現口腔內的Hp感染很常見，早期診斷對于控制感染至關重要［50］。ADACHI等［51］選取686例接受牙周炎篩查受試者為研究對象，Hp陰性、陽性、根除治療后的受試者分別為81例（39.7%）、30例（14.7%）和93例（45.6%），而牙周炎陰性的受試者分別為241例（50.0%）、52例（10.8%）和189例（39.2%），其中Hp感染的陰性、陽性和根除后的受試者分別占25.2%、36.6%和32.9%。統計分析發現Hp感染者牙周炎檢測呈陽性的風險更高，而根除后可降低這一風險，進一步證實Hp與口腔疾病關聯性。

11 Hp感染與皮膚疾病相關性

目前，臨床關于Hp與皮膚疾病相關性病例報道比較少。AKELMA等［52］發現患慢性蕁麻疹伴Hp感染的10例兒童和18例成人，予以根除Hp治療后，有10例兒童和15例成人蕁麻疹癥狀可明顯緩解，提示Hp感染與蕁麻疹密切相關。SUGRA?ES-MONTALVáN等［53］研究證實慢性蕁麻疹與Hp感染相關，患者在治療Hp后沒有任何癥狀。ITO等［54］更深入研究發現部分根除Hp治療后出現皮疹的患者血清中的白細胞介素-2、白細胞介素-4較抗Hp治療后無皮疹的患者高，表明Hp感染引起皮膚的免疫反應可產生皮疹。ZHELEZNOV等［55］提出胃炎可引起和觸發慢性自發性蕁麻疹，與Hp的存在無關。上消化道炎癥性疾病可獨立于Hp引起慢性自發性蕁麻疹并引發加重。

綜上所述，Hp感染與人體各系統都有著密切聯系，但是其具體發病機制仍存在爭議，有待更深層次的研究。隨著分子生物學等技術進展，我們充分相信人們會更加了解Hp，將會進一步完善Hp與各個系統相關疾病的病因學理論，更加明確Hp致病的機制，對Hp感染的治療與預后提供更有效的治療方案，對于人體疾病預后具有重要的指導意義。