中醫藥保護胃黏膜的作用及機制研究現狀＊

張 艷，曹瑞崗，張 銳，李永樂＊＊，白 燕,3＊＊

（1.內蒙古醫科大學中醫學院 呼和浩特 010020；2.內蒙古醫科大學附屬人民醫院呼和浩特 010010；3.內蒙古醫科大學第四附屬醫院 包頭 014030）

慢性胃炎、萎縮性胃炎、胃癌等是臨床中消化系統的常見疾病，其發病均與人體胃黏膜組織受到不同程度損傷有著密切聯系。慢性胃炎—萎縮性胃炎—腸上皮化生—不典型增生—胃癌，是WHO公認的消化系統腫瘤發展模式。據流行病學調查顯示，我國慢性胃炎發病率高達60%以上，其中萎縮性胃炎約占20%，慢性胃炎伴有萎縮性胃炎最終發展成為胃癌的約占3%～4%，數量相當可觀。因此，積極保護胃黏膜修復損傷對治療消化系統疾病和預防進一步惡化有著重要的臨床意義。在臨床中，根據藥物結構特點及作用機制胃黏膜保護藥物分為胃腸激素類、硫氫鍵類、鉍劑類、柱狀細胞穩定劑等，分別具有輕度的抑酸或胃蛋白酶活力、促進胃黏液細胞分泌和增加碳酸氫鹽含量、促進上皮細胞RNA和DNA及蛋白質合成、穩定上皮細胞膜和溶酶體、以及促進黏膜層血液供應等作用，但是目前相關藥物由于不良反應導致患者使用及依從性受限[1]，且缺乏大規模臨床隨機對照研究及對臨床療效的系統評價。中醫藥作為防治消化系統疾病重要方法之一，由于其具有多靶點、雙向調節的作用而受到廣大患者的認可。近年來，越來越多的學者在研究中觀測到中醫藥能夠發揮胃黏膜保護作用，這些研究成果為探索臨床防治由胃黏膜損傷引起相關疾病的有效方案發揮了重要指導作用。本文通過對近年來中醫藥保護胃黏膜相關文獻進行收集，綜述分析研究現狀，在與同道共同探討的同時期望為臨床相關疾病的防治提供一定思路。

1 對胃黏膜保護機制的認識

從解剖結構看，胃黏膜是胃組織的最表層，由上皮層、固有層、黏膜肌層構成，是維持胃功能正常的重要組織結構。一旦受到高溫食物、藥物、酒精、高濃度胃酸等內部及外部各種因素的影響，胃黏膜首先受到損傷，日久可以引起胃黏膜發生病理改變，從而導致慢性胃炎、萎縮性胃炎、消化性潰瘍、甚至胃癌等多種消化系統疾病的發生。因此，如何保護胃黏膜成為消化系統疾病防治的關鍵環節。早在1996年，Wallace[2]就對胃黏膜屏障進行了全面闡述，提出胃黏膜保護可分為5個層次：第一層是分泌到胃黏膜上皮表面具有防御功能的物質，包括黏液層、碳酸氫鹽、免疫球蛋白等；第二層是黏膜上皮細胞之間緊密連接形成的黏膜上皮層屏障；第三層是黏膜的微循環；第四層是黏膜的免疫系統；第五層是對黏膜損傷進行修復和生長的腺體。各層次屏障相互協調共同維護胃黏膜的完整性。Robert則在1975年發現了可預防或減輕非甾體抗炎藥引起的胃黏膜損傷的前列腺素，提出細胞保護的概念。目前，胃黏膜屏障、細胞因子以及二者之間的相互作用是研究胃黏膜保護機制的重要方向，認為胃黏膜免受各種內外源性損傷因子的攻擊，不僅需要依賴于胃黏膜本身的免疫、防御調節作用，還需要胃黏膜上各種細胞保護因子的協調配合，多種因素相互作用，形成胃黏膜保護的網絡體系。

2 中醫藥對胃黏膜屏障的保護作用

2.1 維持胃黏膜-碳酸氫鹽屏障

胃黏膜-碳酸氫鹽屏障是胃黏膜保護屏障的第一道防線，主要成分由黏蛋白、蛋白質、碳酸氫鹽等重要物質組成，其中黏液層和胃黏膜表面上皮細胞分泌的碳酸氫鹽共同組成了黏液-碳酸氫鹽屏障，一方面可阻止胃腔內的氫離子反向彌散到黏膜組織內，是胃黏膜重要的抗酸機制之一；另一方面可減緩氫離子的擴散速度，使其與HCO3-充分中和，減輕氫離子對胃黏膜的損傷，從而起到對胃黏膜的保護。近年來相關研究表明，中藥有助于促進胃黏膜分泌黏液、碳酸氫鹽等具有保護作用的物質，提高胃黏膜的防御能力。其中鄭君[3]在甘草總黃酮對慢性萎縮性胃炎胃黏膜保護作用及藥理機制研究，通過對胃黏膜組織的病理檢測發現胃部黏膜固有層和黏膜肌層均增厚，提示中藥對損傷后的胃黏膜有修復作用，且胃黏膜上皮細胞黏蛋白指數顯著升高，黏膜屏障完整性逐漸恢復。張正利等[4]通過研究制酸類中藥對胃潰瘍大鼠的影響認為，制酸類中藥具有明顯提高氨基已糖含量，增強胃黏液屏障的保護作用，從而起到對胃黏膜的保護作用。賀海波等[5]在木瓜三萜對吲哚美辛致胃黏膜損傷影響的實驗研究中表明，中藥能夠通過增加胃結合黏液量、胃液分泌量等，促進胃黏膜防御屏障的功能恢復，且可能與上調表皮生長因子基因（EGF）和三葉因子1基因（TFF1）表達有關。謝建輝[6]在對廣藿香的研究中發現，藿香醇能有效對抗無水乙醇和吲哚美辛導致的胃黏膜損傷，并認為其對胃黏膜的保護作用可能與提高胃黏液含量和PGE2水平有關，從而增強胃黏膜的防御功能。文國容等[7]則在胃樂散對大鼠胃潰瘍黏膜作用的研究中觀測到，中藥能夠通過碳酸氫鹽轉運蛋白囊性纖維化跨膜轉運調節因子（CFTR），CL-/HCO-離子交換體等途徑調節上皮細胞的HCO-轉運，促進碳酸氫鹽的分泌,從而保護胃黏膜。

2.2 改善胃黏膜血流

胃黏膜血流對胃黏膜的防御功能起著重要作用，可通過為胃黏膜上皮細胞提供營養物質和氧從而維持組織內酸堿平衡，發揮保護胃黏膜的作用。近年來大量學者對中藥與胃黏膜血流之間的關系進行了深入研究。其中朱方石[8]在研究健脾益氣方對慢性萎縮性胃炎療效機制過程中觀測到，相關中藥具有改善胃黏膜血流功能及保護胃黏膜屏障的藥理作用。白健樂與李蓉等[9-10]則通過對乙酸致胃潰瘍大鼠的胃黏膜血流量與活血化瘀中藥之間的影響進行實驗研究，提示中藥可通過減少大鼠血漿內皮素（ET）含量，增加血清和胃黏膜組織內的一氧化氮（NO）含量，從而達到改善胃黏膜血流量，促進潰瘍愈合，起到對胃黏膜的保護作用；并進一步在胃黏膜再損傷的研究中表明，中藥亦可通過改善胃黏膜的血流量而實現增強胃黏膜的防御功能以及增強胃黏膜抗同一干擾因素的再損傷能力。成映霞與劉芬等[11-12]在相關研究中表明，中藥可通過改善胃黏膜血流量從而可減輕炎癥反應和調整免疫功能，起到對胃黏膜的保護。張厚[13]等針對黃芪總皂苷對脾虛大鼠胃黏膜血流量改善作用研究發現，中藥可改善黏膜血流量，抑制脾虛大鼠黏膜損傷，可能與提高機體免疫功能密切相關。饒建躍[14]在當歸芍藥湯對改善慢性萎縮性胃炎胃黏膜血流的效果分析，表明中藥可顯著增加胃黏膜血流量從而對損傷的胃黏膜進行修復，以達到保護胃黏膜的作用。李寧寧[15]等在半夏厚樸湯加味對慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜血流量及脂質過氧化損傷的影響研究表明，中藥可能通過增加胃黏膜的血流量，減輕脂質過氧化損傷，使胃黏膜萎縮過程逆轉，進而起到修復和保護胃黏膜的作用。

2.3 增強胃黏膜免疫系統

胃腸道被認為是人體內最大的免疫器官，是黏膜免疫系統之一，也是人體免疫系統的第一道防線，對胃黏膜起著重要調節作用。當胃黏膜免疫功能降低時，可促使炎性細胞水平隨之增高，易引起胃黏膜炎性病變。而中藥可通過改善胃黏膜免疫相關指標，降低炎性細胞水平，發揮對胃黏膜的保護作用。黃少鵬等[16]在對消化性潰瘍的研究中表明，中藥能夠提高人體免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平，降低IL-6、TNF-α、TGF-β1水平，可有效改善患者免疫功能蛋白及血清炎性反應因子水平。嚴海等[17]在中藥對慢性萎縮性胃炎患者免疫水平的影響研究中表明，中藥可提高人體血清CD4+、CD4+/CD8+水平，降低 CD8+、sIL-2R水平，發揮對人體的免疫功能的調節作用。何欽等[18]進一步通過對胃癌前病變患者Th1/Th2免疫漂移的影響研究表明，中藥可使患者治療后Th1（IL-2、IFN-y）的水平較治療前明顯升高，治療后Th2（IL-4、IL-6）的水平較治療前明顯降低，,提示中藥可通過對細胞因子表達的特異性調控來干預調節免疫漂移，減少對胃黏膜進一步損傷，起到保護作用，從而阻斷或逆轉胃癌前病變的發展。

2.4 調節胃黏膜損傷后修復

胃黏膜上皮細胞的更新是一個連續不斷的過程，其有助于維持胃黏膜上皮的完整性，使細胞間緊密連接。當胃黏膜受到損傷時，上皮細胞就會啟動胃黏膜的快速修復功能，將受損部位的裸露部分覆蓋并形成細胞間的緊密連接，促進其恢復完整。因此，胃黏膜損傷后修復也是胃黏膜保護機制的重要方面之一。史李娜[19]在石榴皮多酚有效部位抗消化性潰瘍的藥效學研究中觀測到，中藥可通過增加表皮生長因子（EGF）、表皮生長因子受體（EGFR）及NO的表達,進而增強胃黏膜的防御功能，促進胃黏膜損傷后修復，維持胃黏膜屏障的完整性。徐丹[20]在金鈴子散抗實驗性胃潰瘍的藥效學及作用機制研究中表明，中藥能夠通過升高VEGF的水平，擴張血管、增加胃黏膜血流量，從而達到增強胃黏膜的防御修復能力。鄭虹[21]在胃腸安丸及君藥木香對胃黏膜損傷的保護作用及機制研究中表明，中藥能夠通過提高血漿中SOD活力、抑制MDA、促進IL-10分泌，從而改善胃上皮細胞增殖功能，促進潰瘍損傷愈合，發揮保護胃黏膜作用。徐婷婷[22]等則在益胃化裁方免煎顆粒抗胃黏膜損傷的作用研究中表明，中藥對急性胃黏膜損傷的預防保護作用,可能與促進SS、PGE2等胃黏膜保護因子的表達有關。

3 中醫藥對胃黏膜細胞保護因子的調節作用

3.1 前列腺素

前列腺素（PG）是人體中具有多種生理作用的活性物質，其中大部分PG進入人體胃內以輔助消化，但大約有1%的PG進入血液，可反應胃黏膜的分泌功能，間接反應胃部疾病的進展情況。何娟娟[23]在慢性萎縮性胃炎模型大鼠胃黏膜修復作用的相關研究中表明，中藥可促進營養胃腸黏膜，使PEG2分泌增加，從而增強胃黏膜的防御機能，產生細胞保護作用。史瑞[24]等通過研究黃芪、三七及其配伍對萎縮性胃炎大鼠血清中PGE2的影響，提示中藥可對胃黏膜的萎縮起到改善的作用，其作用機制可能與PGE2的升高有著密切關系。陳紫依[25]等通過研究發現海蛤片對乙酸誘導大鼠胃潰瘍模型的胃黏膜具有確切的保護作用，提示中藥可增強胃黏膜的防御作用，其作用機制可能與提高PGE2含量有關。郭平[26]等對慢性萎縮性胃炎患者炎性因子水平的相關研究中發現，中藥可使PGE2水平上升，提高局部胃黏膜的血流動力學，降低炎性反應，增強胃黏膜保護屏障的作用。高東[27]等在黃芩素對胃潰瘍大鼠胃黏膜損傷及炎性反應的影響研究中提示，中藥可能通過上調三葉因子、PGE2和EGF水平以促進胃黏膜的修復作用，達到臨床治療的目的。

3.2 三葉因子家族（TFF）

三葉因子家族（TFF）主要有乳癌相關肽（pS2或TFF1）、解痙多肽（SP或TFF2）和腸三葉因子（TFF3）3種，是由胃黏膜上的粘液細胞分泌而成，可通過增強黏膜表層對有害物質的抵抗作用，并促進黏膜的修復再生功能，起到對胃黏膜保護的作用。陳彥竹等[28]在養陰活胃合劑對慢性萎縮性胃炎模型大鼠胃黏膜淋巴細胞瘤-2基因和三葉因子1表達的影響研究中提示，中藥可能通過下調Bcl-2的表達，上調TFF1的表達而起到保護胃黏膜的作用，從而達到治療效果。于艷等[29]在茅蒼術麩炒前后胃黏膜保護作用的變化研究中提示，中藥可上調胃組織中的TFF2，可能是促進乙酸致胃潰瘍胃黏膜損傷修復的重要分子機制之一。米紅[30]通過黃芪總苷對脾虛大鼠黏膜損傷機制的作用研究，認為益氣健脾方藥可使TFF1、TFF3的表達上調，從而可能發揮保護脾虛狀態胃黏膜的作用。張明華[31]通過對益氣養陰通絡方治療慢性萎縮性胃炎的療效觀察，認為益氣養陰通絡方藥可加強胃黏膜TFF1表達，促進胃黏膜的修復再生能力，起到對胃黏膜的保護作用。沈曉笑[32]在參枳消萎湯治療慢性萎縮性胃炎癌前病變療效及對三葉因子3的影響研究中提示，中藥可能通過調節三葉因子3的水平，起到改善胃黏膜病變，降低遠期復發風險。秦建設[33-34]等在柚皮苷對胃潰瘍模型大鼠胃黏膜組織中TFF2的相關研究中表明，中藥可能通過促進胃黏膜保護因子TFF2分泌，加快胃黏膜的修復功能，從而起到保護與預防作用。

3.3 熱休克蛋白

熱休克蛋白（HSPs）是一種應激反應蛋白，在維持機體正?；虿±頎顟B下細胞的完整性有著重要作用。其中HSP70是熱休克蛋白中對胃黏膜起保護作用的最重要的一種，當胃黏膜受到酒精、食物、吸煙、幽門螺旋桿菌等因素的刺激下，可促進HSP70的合成，從而調節細胞增殖與凋亡之間的平衡，促進細胞的損傷修復，此外還可抑制氧化損傷、調節胃黏膜血流量等減輕黏膜的應激反應。周嘉鶴[35]等通過健脾和胃化瘀中藥對慢性萎縮性胃炎患者胃黏膜熱休克蛋白HSP70表達的研究表明，使用健脾和胃化瘀中藥治療慢性萎縮性胃炎患者后，HSP70在胃黏膜上的表達明顯增加，可能是臨床發揮療效、保護胃黏膜，促進萎縮的胃黏膜增生修復的重要機制之一。王強[36]等在香砂六君子湯對脾胃虛弱型萎縮性胃炎大鼠胃黏膜組織白細胞介素-6、10及熱休克蛋白70表達的影響研究中表明，中藥可能通過下調IL-6水平，上調IL-10水平和HSP70的表達發揮保護胃黏膜作用。李多[37]等通過白術內酯Ⅰ對慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜保護作用研究表明，中藥可能通過抑制IL-8的釋放、降低COX-2的合成、提高HSP70的合成，阻斷炎癥因素對胃黏膜的損傷，以達到治療作用。

4 小結

綜上所述，胃黏膜損傷是導致多種胃部疾病發生的重要原因，與胃黏膜所受到的攻擊因素與防御因素關系的失衡有著密切聯系。其中胃黏膜保護屏障受損、細胞因子失調是影響胃黏膜防御因素的重要環節。中醫藥作為臨床用于防治消化系統疾病的重要措施之一，可通過維持胃黏膜-碳酸氫鹽屏障、改善胃黏膜血流、增強胃黏膜免疫系統、調節胃黏膜損傷修復等功能發揮對胃黏膜屏障的保護作用；通過調控前列腺素、三葉因子家族、熱休克蛋白等因子發揮對胃黏膜細胞保護因子的調節作用，從而有效保護胃黏膜，修復損傷，成為臨床中醫藥發揮胃黏膜保護作用重要機制。

雖然目前中醫藥在防治消化系統疾病中應用較多，對于胃黏膜保護的相關實驗研究、臨床研究也開展較多、較為全面，但是目前研究主要集中在胃黏膜組織層面，對于從離體細胞層面開展相關中醫藥保護胃黏膜機制實驗研究不夠深入，對于多個環節協同保護作用方面研究較為缺乏，同時設計嚴謹、全面、遵循隨機對照雙盲原則大規模臨床試驗研究尚未見相關報道，有待進一步充分運用現代科學技術手段，深入系統開展相關研究，以提高中醫藥保護胃黏膜研究的水平與層次，為臨床探索有效防治胃黏膜損傷相關疾病的措施提供基礎數據。