基于模型的中藥研發＊

鄭青山，陳凱先

（上海中醫藥大學 上海 201203）

1 背景分析

長期以來，新藥的研發在全球范圍內面臨共同的挑戰，即研發效率低下、周期長、成本大、失敗率高。尋找新的研發模式和策略成為企業界、學術界和政府監管部門的共同責任，中藥新藥的研發也是如此。其中，美國FDA（2004）提出“基于模型的新藥研發（Modelbased drug development，MBDD）[1]”，迄今已成功實施十五年，值得中藥研發的借鑒。

1.1 國外進展

藥理學建模與模擬（modeling&simulation，M&S）的研究方法學稱為定量藥理學（pharmacometrics），重點針對機體不同病理生理狀態下的藥代動力學（PK）與藥效動力學（PD）數據進行建模與模擬，形成有別于生物統計學的另一種模型化數據分析方法（modelanalysis）和定量設計方法（design by simulation）。

西方國家的實踐表明，定量藥理學是由學術界研究和發起、政府推動、醫藥企業使用與深化，已貫穿新藥研發的全過程。

· 1990年美國加州大學發布藥物研發中的計算機模擬指南，此后美國FDA在CDER下設立定量藥理學組（Pharmacometrics Group），為新藥臨床審評提供支撐。

· 1999年美國FDA發布“群體藥代動力學研究指南[2]”，產生廣泛和深遠的影響。

· 2000年歐盟委員會發起了COST B15計劃[3]，用以加快藥物的研發，重點是臨床試驗建模與模擬、生物標志物和體內外相關性分析研究。

· 2001年紐約州立大學（SUNY，布法羅市）為定量藥理學設立了第一個模型和模擬學位。其他大學也相繼跟進，設置定量藥理學課程，如明尼蘇達大學，奧克蘭大學（新西蘭），烏普薩拉大學（瑞典），田納西大學等。

· 2003年美國FDA發布“暴露-反應關系研究指南”[4]，產生廣泛和深遠的影響。2010年FDA發布“定量藥理學2020”[5]發展戰略規劃，要求至2020年，所有新藥均應進行暴露-反應關系研究，而且FDA發表了許多模擬替代部分真實臨床試驗的案例[6,7]。

· 2004年FDA發布關鍵創新藥路徑政策白皮書，首次提出了“基于模型的藥物研發（MBDD）”[1]，目的是加快研發進度，降低費用，引起巨大反響。迄今，FDA從事建模與模擬人員已逾200人，分布于不同領域，其中“藥品審評與研究中心（CDER)”下有65人，最重要的為“定量藥理學審評室（Division of Pharmacometrics）”，其規模已達30人，且仍在擴充。

· 2010年美國NIH發布政策白皮書“后基因組時代的定量藥理學與系統藥理學”[8]。

· 2015年日本藥政主管部門（PMDA）啟動制定兩個關鍵性定量藥理學指南，用于指導新藥群體藥動學研究和暴露-反應關系研究，前者已定稿。

· 2018年美國PDUFA VI將生效，這是每五年更新一次的處方藥使用者費用法案，將用于實施模型引導的藥物研發（model-informed drug development,MIDD）[9]，其原理與MBDD一致，但涉及FDA的九大部門和更廣泛的領域，甚至包括了藥物化學領域，但至關重要的仍是臨床試驗結果的定量藥理學分析。

·迄今，除美國外，歐盟、日本、加拿大、澳大利亞的藥政部門均成立了定量藥理學審評組，這些國家每個季度共同召開一次審評案例研討會（international cluster meeting)。

1.2 國內現狀

我國的定量藥理學研究開展較早，方法學上基本與國外保持同步，實踐上與美歐差距較大，缺少國家層面發展戰略，沒有進入重大新藥創制的資助領域。盡管如此，近十年來發展較快。

·1979年孫瑞元和金正均教授開始組織成立中國藥理學會數學藥理學專業委員會，數學藥理學又稱定量藥理學，屬國際上第一個此類學術組織，并培訓定量藥理學碩士研究生。

·1987年孫瑞元教授出版了國際上第一本專著《定量藥理學》[10]，同年在國家衛生部的資助下組織編寫并發布了“實用藥代動力學計算軟件（3P87）”，后來升級版改稱DAS，發行至全國，用戶發表論文引用已逾兩萬多篇。

·2009年在輝瑞公司的贊助下，“北京大學/輝瑞定量藥理學教育中心”成立，另外至少有五所高校開設定量藥理學研究生課程。

· 2007年以來，每2年召開一次“國際定量藥理學與新藥評價會議（ISQP）”，規模達500人，為國際重要的交流平臺之一。

· 近五年來，國家藥監局藥品審評中心（CDE）也出臺了一系列與定量藥理學相關的新藥指南，或推薦使用定量藥理學方法[11-12]。

· 2016年CDE首開先例，允許藥物上市資料用模擬方法替代真實臨床試驗；同年同意由定量藥理學方法減少兒童臨床試驗的樣本量，開啟了定量藥理學為新藥研發服務的實質性進程。

· 2018年中國藥理學會定量藥理學專業委員會撰寫了專家共識“新藥研發中定量藥理學研究的價值及其一般考慮”[13]，旨在推動基于模型的藥物研發。

1.3 中藥新藥研發

我國的中藥新藥研發目前正處于艱難的探索之中，但可以預期，在中藥新藥研發模式上，一定是多種模式并存，例如：

· 回歸傳統模式：在中醫理論指導下，以特殊的劑型和包裝存在，類似于日本的做法。

· 走向現代模式：理論上以多成分、多靶點為特點發揮療效，關注藥效成分和作用機制的探索，其安全性、有效性、組方合理性獲得科學的支撐。

同樣可以預期，隨著科技進步，現代中藥的最終成藥形式是成分明確的大復方，抗艾滋病的“雞尾酒療法”充分說明其存在價值。

現階段的復方中藥對其藥效物質基礎探索偏少，但根據化學藥來推測，以下特點理應成立，也屬于本模式的應用前提和假設，諸如：

· 理論上需要作用于多靶點方能起效的疾病，適用于選擇多成分中藥，這也是復方藥物的存在價值。

· 中藥有效成分不甚明確，一般認為只有入血且達到較高濃度的成分，方能起效；每個入血成分，不論是否為有效成分，均有各自的藥動學特征。

· 有效成分存在“治療濃度窗”，即達到一定濃度方能發揮作用，超過一定濃度無益或產生毒副反應。

· 部分無效成分入血存在“安全濃度限”，即低于此限，不引起生物學反應，高于此限產生毒副作用。

· 部分中藥成分在體內有可能產生活性代謝產物，成為有效成分之一。

· 中藥多成分之間有可能產生相互作用，即成分吸收后在體內會產生“自然配伍”效應，如協同或拮抗等。

· 中藥某些成分的吸收和代謝可能受食物、肝藥酶等影響，導致有效成分血藥暴露的增加或降低，從而影響療效。化學藥的這類影響會在用藥說明書中加以描述，讓醫師和病人知曉，以便合理用藥，中藥也應如此。

因此，中藥的藥效物質基礎不可回避，從化學藥的實踐來看，有必要一一研究和闡述，對提高新藥研發成功率和臨床合理用藥有益。在不明確有效成分的情況下，可以參照美國FDA（2004）“植物藥研發指南”[14]，將血液中已知的有效成分、血藥濃度較高形成完整的藥時曲線的代表性成分稱為“化學標志物”，其含義與藥效學中的“生物標志物”相對應，具有重要的臨床指導意義。

另外，生物標志物的發現已列入美歐等西方國家的發展戰略中，并隨著生物檢測技術與定量方法、大數據與人工智能算法、計算機技術等快速發展，也進入一個快速發現階段，預示中藥新藥應用定量藥理學的時代已經到來。

如果化學標志物和生物標志物能夠確定，建立中藥PK/PD模型成有可能，從而引導中藥的研發，達到以下標準：

1.療效確切：分析暴露-療效關系，為復方有效性、組方合理性的判斷提供了客觀的證據，同時用于質量控制標準的制定。

2.安全可控：可分析暴露-安全性關系確定治療窗，也可用于質量控制標準的制定。

3.機制剖析：從化學藥的實踐來看，機制探索對成藥性極為有益，可減少盲目性，中藥也不例外。

綜上所述，本文將借鑒國內外模型化新藥開發模式，闡述定量藥理學分析原理，著眼于中藥新藥研發中幾個關鍵性階段的要點，提出原則性考慮，以期為我國中藥新藥研發提供一種新模式，即基于模型的中藥研發。另外值得強調的是，由于中藥新藥本身的復雜性，并不否定其他研發模式的合理性。

2 模型的概念與分析特點

本文中的模型是指數學模型，特別是指藥理模型與統計學模型的結合，形成混合效應模型。近五十年來，隨著計算機科學和計算方法的快速發展，模型的新概念和新思想日益增多，有時形成混亂，下文對此進行總結、歸納和厘清。

2.1 一般概念

藥物吸收代謝、機體反應、作用機制、疾病狀態、試驗過程等動態過程都可以用數學模型來表達，亦即模型建立（modeling）和參數估算（estimation），屬知識的量化總結。而模擬（simulation）和預測（prediction）是模型的應用，兩者無本質的區分，前者強調應用條件，如模擬場景設置，又稱仿真；后者偏重模型最終結果的輸出。模型具體應用時，根據其確定性又分為內推（interpolation）和外推（extrapolation）。內推是用模型參數推測建模同等數據范圍內的未知結果，外推是用模型參數推測超出建模數據范圍外的未知結果。只有穩健的模型才有應用價值，所以模擬和預測之前需要對模型的穩健性進行評價，又稱驗證（validation），后者又分為內部驗證和外部驗證。通常用圖法評價準確度（如診斷圖和VPC）、Bootstrap評價精密度和統計學方法（OFV）等進行內部評價結果。外部驗證涉及更廣泛的要求，不僅限于外部數據，甚至包括邏輯推理、專業判斷和間接證據。例如，同類藥作用特征、疾病變化特點、病理生理過程等均可作為參考。

在新藥研發中提倡定量藥理學早期介入，并全程參與。與統計分析（statistical analysis）最大的區別在于，定量藥理學分析（pharmacometrics analysis或model-analysis）對生理、病理和藥理知識的依賴性，而且可以解釋和量化表達量效關系、時效關系、個體間差異，找出影響因素并加以控制。例如，7個連續劑量產生了7組療效數據，分析量效關系時，常用的統計學方法是做組間兩兩比較，用P值表示組間的統計學差異。雖然統計學也可以將劑量當成連續變量進行回歸模型分析，但出于對假陽性的擔憂，兩兩比較方法通常被作為保守的方法而采用，而定量藥理學則采用有著受體結合和酶動力學理論基礎的S型Emax模型，用3個參數（如Emax,ED50,γ）表達量效關系。即使是在藥物機制/靶點下游的臨床終點，大量臨床試驗也證明了Emax模型的可靠性[15,16]。因此，對于這類量效關系數據，定量藥理學分析有理論基礎，內涵豐富，各參數有明確的意義，可以模擬不同場景，而且對數據的利用極為高效，研究結論緊密切合應用要求，優勢明顯。

2.2 分析特點

定量藥理學分析和研究有以下特點：

1.關聯不同的動態性數據：建模數據涉及藥物、疾病和試驗過程，即表現為時間（kinetic）和/或空間（dynamic）依賴性，如藥代動力學(pharmacokinetics,PK)和藥效動力學(pharmacodynamics,PD)、時間-事件發生（time-event）數據等，數據間有因果的關聯性（即PK/PD），這也是模型建立的前提。

2.允許數據合并：定量藥理學分析可以合并不同階段的試驗數據，進行滾動分析，貫穿臨床試驗全程，使模型不斷修正和完善，數據量越大獲得信息越多，甚至結果直接寫入用藥說明書中。例如FDA批準用藥說明書的許多注意事項就來自這種分析，這也是不同于其他方法的一個顯著特點。當然也可以剔除有因的異常數據。

3.接納間接比較：生物統計學分析要求頭對頭比較，才能獲得確證性結論，而定量藥理學分析由于有嚴格的模型驗證過程，基于模擬的多樣化敏感性分析，對此沒有嚴格要求。

4.支持亞組分析結論：定量藥理學分析基于動態數據，其結論的背后往往存在證據鏈的支撐，例如總體有效而某個亞組人群無效時，統計學分析多當作隨機效應加以忽視，不作為確定性結論。但定量藥理學在PD分析中，由協變量劃分的某個亞組人群無效時，會找出其他證據加以支撐，如PK中的暴露過低，而且作為確證性結論，甚至通過模擬，提示在多大的劑量方可有效。

5.利用模擬決策：如果一旦證實模型穩健，可應用模型進行的預測和外推，為研究決策提供依據。例如，無法在人體開展試驗時，基于動物PK/PD數據的模擬結果，直接用于新藥注冊，稱為動物法則（animal rule）。

正因為定量藥理學具有以上的特點，可以盡早地使用，前期數據支持后續試驗設計和決策，或者提前獲得研究結論，從而提高了研發效率。

2.3 模型分類

定量藥理學是處于發展中的科學，概念和分類一直在演變，極易引起混亂，有必要厘清和統一。目前最常用的模型包括三大類，即疾病模型（沒有藥物干預或者只使用安慰劑）、藥物模型（劑量-暴露-反應）、臨床試驗模型（臨床試驗中受試者用藥依從性以及脫落的影響）。藥物模型中量化的時間-暴露關系屬于PK模型,量化的時間-反應（療效或者不良反應）關系屬于PD模型，而量化的暴露-反應關系屬于PK/PD模型。

建模方法包括經典法、群體法（population approach）、生理學法（physiologically-based approach）、外推法（extrapolation，含 IVIVC/E）、薈萃法（meta approach）、系統生物學法(systems biology)等，相應地形成PK/PD模型、群體PK模型(PPK)、群體PD模型(PPD)、生 理 PK 模 型 (PBPK)、外 推 的 PK 模 型（extrapolation-based PK,EBPK）、模型化薈萃分析(model-based meta analysis,MBMA)、定量系統藥理學模型(quantitative systems pharmacology,QSP)等。

每類模型均有應用前提，根據研究目的選擇應用。其中群體法由美國Sheiner LB等提出，又稱非線性混合效應模型（non-linear mixed effects model,NONMEM法），主要目的是鑒別并量化可以解釋的個體間變異，并同時接受和量化個體差異不可解釋或者隨機分布的變異。混合效應(mixed effects)指這兩類變異,前者又稱固定效應(fixed effect),后者又稱隨機效應(random effect)，目前應用最為廣泛，在數據允許的前提下，這是建模與模擬的標準化方法。此類方法依賴于臨床試驗數據來建立模型，以發現和量化固定效應，解釋個體間差異，而不是假設固定效應是已知的。與之相對應的另一類模型是基于機制的模型(mechanismbased model)，例如PBPK模型和QSF模型。這類模型通常假設固定效應是已知的，而且沒有隨機的不可解釋的個體間差異。其模型結構復雜，目的是將已知的人體病理生理知識對PK和PD的影響變成系統模型和參數而適用于所有藥物，其最大的優點就是可以外推,而且可以預測干涉任何一個中間環節或者多個環節對整個系統的影響。由于模型參數多，對各個層次（如細胞、器官、組織、人體)的數據量和整合要求高，人體尤其是患者的數據缺乏成為建模的制約因素，導致多數模型和參數依賴于體外實驗或者動物數據。目前此類模型在監管部門的應用還僅限于PBPK模型在藥物相互作用的預測，同時還要經過臨床數據的檢驗和參數校正。隨著經驗和數據的積累，以上兩大類模型在逐漸趨同，比如體重對藥物清除率的影響多符合指數模型 (power model or allometric model)，可 直 接 在NONMEM模型中校正，無需進行探索。一些PBPK模型也由于不能準確預測臨床數據或者缺乏相關數據，而逐漸放棄完全的PBPK模型(full PBPK model)，改用通過臨床數據建模的最簡化PK模型(minimal PBPK model)。當然，首次建模都是依據相關數據、理論和假設，基于機制的模型也不例外。模型是否可用，特別是外推，要取決于該模型能否正確量化真實的復雜病理生理狀態和藥物相互作用。在疾病機理尚未明了的情況下,多數模型還是屬于目的導向的模型(fit-forpurpose model)[17]

尚有一些重要模型值得解釋：

1.暴露-反應模型（exposure-response model,E/R）：也屬PK/PD模型，在大樣本試驗中可以利用個體的單點PK和PD數據，因此具有極為重要的意義。

2.疾病進展模型(disease progression model)或安慰劑效應模型：也可以理解為無治療或零劑量的特殊PD模型，在安慰劑效應明顯的疾病領域，如果有未經治療病人的數據，疾病進展模型和安慰劑效應模型有所不同[18]。此類模型對新藥療效的評價具有重要價值，尤其可以量化對照組的療效，從而為III期臨床試驗的設計和樣本量計算提供依據。此模型也適合評價生物 標志物與臨床終點的關系，以確定生物標志物的應用價值。

3.臨床試驗模擬(clinical trial simulation，CTS)：屬于虛擬化臨床試驗，目的是發現影響試驗的關鍵點和解決方案，從而優化臨床試驗方案的設計，尤其對無法大規模開展的兒科試驗具有重要意義。實際上為眾多模型的綜合應用，包括PK/PD模型、臨床試驗模型（脫落模型、依從性模型等）、疾病進展模型或安慰劑效應模型等。

3 臨床前和0期臨床試驗

FDA頒布的“探索性新藥臨床試驗研究”[19]中，將I期試驗之前進行的小劑量、短周期、少量受試者的臨床試驗稱為探索性IND期（即0期），主要用于藥動學、作用靶點指標、生物標記物的藥效學評價，以提高后續研究效率和成功率。0期試驗多屬研發企業的內部行為，并非新藥注冊的必需研究，但對中藥研發意義重大，值得借鑒。中藥新藥的原方藥材一般屬于上市產品，直接用于人體試驗的安全性風險較小，不應按照“臨床前-臨床I期-臨床II期-臨床III期”的套路推進，可以按照“臨床-臨床前-臨床-臨床前”的反復循環開展，甚至某一段時期“臨床/臨床前”并行實施。例如，臨床試驗中發現中藥有引起女性月經紊亂的趨勢，應立即啟動生殖毒性的評估，即臨床與毒理試驗并行開展。總之，應建立問題或風險導向的研發策略和試驗設計思路。

3.1 中藥PK試驗

臨床實踐證明，多數藥物有著共同的規律，即存在一個有效和安全的“治療濃度窗”，有時為了盡快達到治療濃度，采取首劑加倍等方式以盡快起效。中藥同樣不會例外，但長期以來對入血成分的臨床研究重視不夠，放棄對作用機制的剖析，以“黑箱”以對，無法形成證據鏈，造成諸如：

· 研發過程中常陷入“似乎有效，又似乎無效”的奇怪邏輯，導致后續研發決策的難度大、效率低。

·“安全有效、質量可控”的證據等級較低，以致療效判斷上見仁見智。

· 入血成分過少，需要長期給藥并在體內蓄積方能發揮療效，這是中藥起效慢的主要原因之一。

· 如果有效成分代謝過快，無法達到治療濃度，改成緩控釋制劑是化學藥的做法，中藥理應采納。

但是，中藥研發也有優勢，原方的藥材一般都屬上市產品，為0期人體PK試驗提供了“天然”的保障，中藥研發需充分利用。如前言部分所述，選擇化學標志物進行PK研究，目前已有重要文獻和復方口服中藥的成功探索：

· FDA（2004）在“植物藥研發指南”中倡導進行PK研究，其檢測成分選擇植物藥中已知的有效成分，或代表性的標識成分，或主要化學成分。如果現有的分析化學技術仍不能滿足藥動學檢測的需要，建議可用生物效價的生物檢定方法分析，盡可能完成PK研究。

· 李川等（2008）[20]用復方丹參滴丸進行人體多成分PK試驗，發現七個主要入血成分中，只有丹參酮的暴露量較大，且有劑量-暴露關系，為合適的藥動學標志物。

· 賈偉等（2017）[21]用黃芪湯進行人體多成分PK方法學研究，列舉了所測出3個成分和1個代謝產物，具有完整的藥時曲線，為中藥PK建模和模擬提供了數據基礎。

因此，提倡不同研發階段盡可能開展PK試驗，并與療效和不良反應相關聯，可以提供藥物有效性和安全性的核心信息（heart information），包括：

· 動物PK研究和生物利用度

· 疾病動物模型的有效濃度測定

· 動物毒代動力學研究

· 0期人體PK試驗

3.2 中藥PD試驗

PD指標的選擇與化學藥并無不同，臨床終點、生物標志物和不良反應均屬此類。由于建模要求PD指標應靈敏、精密、變化快速，且與臨床終點相關，因此疾病生物標志物具有特別重要的意義。本文將潛在的替代臨床終點、機制研究指標（如受體占有率）、短期療效指標等均視為生物標志物。國際公認的生物標志物已有數十種，但遠遠不能滿足實際需求，尋找合適的生物標志物成為重要課題。或者說，化學標志物與生物標志物的同步發現，是本模式能否成功實施的關鍵問題。

· 美國FDA專門設有“生物標志物認定流程（Biomarker Qualification Program）”，規范和支持生物標志物的研發、認定和應用。FDA與NIH另有專門的聯合工作組。

· 生物標志物往往與機制相關，如與化學標志物關聯，會提供極為重要的成藥性信息。陳竺等（2008）[22]在復方黃黛片機制探索中，選擇三個代表性成分（砷、丹參酮IIa和靛玉紅）和多水平指標（如細胞、分子等可以作為生物標志物），成功剖析了本方治療急性早幼粒白血病的有效性、作用機制和組方合理性，呈現了復方黃黛片療效的強有力證據鏈。

因此，提倡中藥臨床前實驗，同步開展測定生物標志物的PD研究和測定化學標志物的PK研究。同PK試驗一樣，特別提倡利用中藥原方劑開展0期臨床試驗，甚至在患者人群中進行，避免“動物點頭”的研發模式，包括：

· 受體占有率等機制研究（IC50等）。

·如有合適的動物疾病模型，鼓勵開展PD與PK關聯的實驗。

· 0期人體PD試驗，盡可能與PK關聯。

3.3 組方定量設計

中藥的復方設計涉及成分、劑量與配比的尋優。例如包含3個組分的復方設計5個劑量水平，需進行53=125組實驗；包含6個組分的復方，如果設計3個劑量水平，就需進行36=729組實驗，再加上多指標（多目標函數）的優化，真實的實驗研究將難以完成，因此非常有必要引入定量藥理學方法，通過高效的定量設計和分析，一般1-2次實驗即可達到目的。

中藥新藥研發經常涉及藥材的組方篩選（粗篩），也涉及入血成分因吸收影響的“自然配伍”，主要分析目標都是確定生物學合理性（plausible biological rationale），諸如：

· 藥效協同

· 毒性拮抗

· 作用互補

同時，又有成分選擇的合理性要求，即：

· 組分合理

· 配比精當

· 劑量優化

如前所述，基于眾多成分的中藥復方設計或篩選，如果沒有定量藥理學方法的介入，其工作量極其巨大，采用試錯法（trial and error）難以實施。國內已有大量的方法學探索，最常見的高效設計模型為：

· 析因設計

· 正交設計

· 均勻設計/拉丁方設計

以上均為高效均衡設計，可減少樣本量和實驗工作量。如果設計上精密整齊、受試者均衡一致、觀察指標靈敏穩定，所需樣本量越小。反之，影響因素越多、個體差異越大、指標離散度大或重現性差者，樣本量越大。組方實驗設計根據專業要求選擇。因此，由于計算能力和技術的提高，對計算方便的整齊設計要求降低，可以有一定的靈活性。

· 動物實驗：多采用以上高效均衡設計的方法。

· 臨床配伍試驗：多采用簡化均衡設計(alterative design)方法，當數據量很大時，不影響分析模型的使用。

· 血藥濃度：中藥復方甚至單一中藥，中藥化學標志物的入血成分可形成“自然配伍”，對于有效成分和配伍發現，具有重要意義，值得探索。

在分析模型中，藥物相互作用的概念需要厘清，其性質無需過細劃分，用“協同（synergism）”、“拮抗（antagonism）”和“相加（additive）”描述即可。協同指藥物合用時1+1＞2的獲益，拮抗則相反，相加指1+1=2的獲益。這種獲益可以是藥物合用劑量的減少而療效不變（適用于等效圖法和中效原理），也可以為合用藥效的增強（適用于權重配方模型、多元回歸模型）。

分析模型已有大量的文獻報道，已能滿足不同數據的要求。

· 多元回歸模型（包括曲面模型）[23]

· 中效方程（包括等效圖法）[24]

· 權重配方模型（Emax類模型和指數型回歸模型）[25]

4 基于模型的臨床試驗

由于網絡化技術的進步，臨床試驗數據實時采集成為常規，使得實時數據分析和決策成為可能。在美國FDA的倡導和推動下，傳統的臨床試驗模式和研究分期開始改變，高效靈活的無縫連接試驗日益增多，但研究內容并沒有改變。

4.1 首次人體試驗

首次人體試驗（first-in-human，FIH）是典型的臨床藥理學試驗，通常進行劑量遞增，主要觀察受試者的耐受性反應和藥動學特征，同時觀察多種次要指標和探索性指標。一般在健康人群中開展，也可選擇患者進行多次給藥研究。

FIH的起始劑量的估算方法有多種，主要包括：

（1）FDA推薦的NOAEL法[26]

（2）EMA推薦的MABEL法[27]

（3）PK/PD法[28]

實際上，以上三種方法正逐漸趨同，均基于PK/PD模型引導的綜合法，也是最為安全高效的方法，可以簡化為以下三個步驟：

1.PD分析，即臨床前PD建模。根據受體占有率、量效關系建模結果，以及受體親和力的種屬差異和換算關系，計算IC50、EC50、ED50、ED80等人體藥效學參數；另外，可以用心電圖QTc、血壓、心率等靈敏安全性指標作為PD指標。

2.PK分析：即人體PK參數的外推。將動物PK參數外推人體PK參數，可選擇的方法包括異速放大法（allometric scaling）、體外體內法（IVIVE）、Css-MRT法和PBPK法。

3.PK/PD分析：根據外推的人體PK參數和PD參數，模擬不同的給藥方案（給藥劑量和給藥間隔），尋找最低有效劑量、劑量遞增幅度、最大劑量。為發現最大劑量應事先確定PK/PD限制性閾值（PK/PD threshold），如達到IC90（ED90）血藥濃度、事先確定的安全限、動物NOAEL的暴露量、限制毒性劑量等。

由上可知，FIH之前實際上已經模擬出首次人體試驗方案和外推的臨床結果，在FIH試驗期間，可以驗證、修正、更新外推的PK/PD參數，指導后續劑量遞增研究，并不斷重復以上過程。

在FIH階段，血藥濃度與QTc關系（C-QTc）的模型化分析用于豁免昂貴的全面QT試驗（TQT），已被FDA和ICH所推薦和認可[29]

4.2 擴展的概念驗證試驗

概念驗證（proof of concept,PoC）通常屬小樣本探索試驗，是在患病人群中初步發現受試藥的目標人群和有效性。一旦達到PoC目標，試驗應立即進入擴展期，包括擴大樣本量、擴大劑量組別、增加對照組、延長療程等，直到達到早期試驗全部目的，體現出無縫設計（seamless design）的高效率模式。因此，擴展的PoC試驗屬于動態設計（adaptive design），允許實時修改試驗方案。

中藥PoC試驗優先建立化學標志物與生物標志物的模型化關系，由此高效地發現和解釋可能遇到的問題，制定研究策略和設計研究方案，特別是目標人群選擇、給藥方案確定（給藥劑量和間隔），是否按體重給藥，以及化學標志物間相互作用和自然配伍規律探索等。

在此階段，FDA認可用生物標志物作為替代指標進行劑量發現研究，PK/PD模型是重要的研究工具，將大大加快臨床試驗的進度。在FDA的審評案例中，定量藥理學方法甚至推導出非劣效界值[30]。疾病進程模型和標準治療的模型化薈萃分析（MBMA）可提供安慰劑和標準治療的療效尺度，可提供有效性的參考判據（見后）。

4.3 確證性臨床試驗

新藥后期的臨床試驗，特別是III期確證性臨床試驗，將提供新藥成敗的關鍵性證據，樣本量大，療程通常較長，受試者個體差異大，療效指標不僅觀察生物標志物，更重要的是觀察臨床終點。化學標志物直接與臨床終點的模型化分析顯得特別重要。例如，FDA“定量藥理學2020”發展戰略中，要求每個創新藥都要進行暴露-反應（E/R）關系分析，評價給藥方案是否最優，發現療效和安全性的影響因素，用于撰寫用藥說明書，以利于指導臨床合理用藥。如前文所述，E/R模型（亦即PK/PD模型）將合并前期同類數據，通常采用群體方法進行建模與模擬分析。

值得注意的是，自制的證候量表作為療效指標應特別慎重，要有足夠的信度、效度、反應度和公認性。

4.4 標準療效尺度研究

基于文獻數據，可以建立目標適應癥的安慰劑效應模型以及標準治療效應模型，作為判斷新藥是否有效的尺度工具，在小樣本量的早期臨床試驗中判斷其開發價值，制定受試新藥的后續研發策略，這是國外大型制藥企業的通常做法；也可用于后期判斷新藥的作用特點和上市價值。

其中，安慰劑效應或疾病進展模型（diseases progression model,DPM），反映疾病在不干預情況下的自然轉歸。FDA自行研究并發表了不少DPM，甚至作為FDA定量藥理學的發展戰略之一，曾批準企業建立的DPM作為新藥研發的工具箱內產品，可見其重要程度。

模型化薈萃分析（model-based meta analysis,MBMA）[31]是建立以上標準尺度模型的最好方法之一。首先，通過系統評價的文獻檢索方法，獲得安慰劑或標準治療的文獻；其次，從文獻中采集各類數據，建立分析數據庫；第三，建立尺度模型，驗證通過后，作為研發工具使用。

中藥新藥同樣可以采納以上方法進行研發，甚至直接用化學藥或生物藥的標準療效尺度進行療效和作用特點的的評判，也可以探索中藥證候療效指標及其應用價值，以決定其上市價值和研發策略。

5 挑戰與展望

鑒于定量藥理學建模與模擬技術的重要性，以及中藥新藥開發難度，本文提出“基于模型的中藥研發”模式，供適合于化學標志物和生物標志物均明確的中藥研發。盡管如此，尚面臨諸多挑戰，需要大量的創新研發路徑予以支撐。

1.盡管一些實例在某些重要環節支撐了本研究模式的提出，但尚缺少完整的成功范例。不過國外化學藥與生物藥的大量案例，具有重要參考價值。

2.研究中需要配合諸如動態臨床試驗設計方法、風險導向的臨床前與臨床循環推進等開發戰略。

3.需要多學科的合作研究，例如中藥研發人員、臨床專家、定量藥理學專家共同協作和參與，特別是國家新藥審評機構的專家，與中藥研發企業共同討論具體策略和研究方案，甚至建立FDA正在倡導的試驗數據實時接收、實時審評的模式。

4.從西方的經驗來看，政府對定量藥理學的推動作用特別巨大，例如美國FDA和NIH發布了多個定量藥理學相關的政策白皮書，又在生物標志物發現和鑒定中相互合作，值得我國借鑒。

總之，隨著制藥企業界、學術界和藥監部門對定量藥理學認識的提高，各國成功案例的增加，以及科技本身的巨大進步，可以預見，定量藥理學在我國中藥新藥研發中將會發揮越來越大的作用。