蛋白琥珀酸鐵聯合促紅細胞生成素對早產兒貧血及HIE的療效觀察

呂國鋒

(萊蕪市婦幼保健院兒科，山東 萊蕪 271100)

幾乎所有早產兒都會出現貧血，且胎齡越小，體重越低, 貧血發生愈早,程度越重，持續時間越長。貧血可致早產兒各臟器發育差, 生長遲緩，易感染。對早產兒重度貧血的治療，多給予輸血治療，近年來紅促細胞生成素的及早介入對早產兒貧血進行防治，取得了一定的效果。本研究通過對HIE早產兒應用蛋白琥珀酸鐵及重組人促紅細胞生成素(rHu-EPO)，觀察其對早產兒貧血的防治作用和對神經發育的影響。

我們從2015年12月至2016年6月運用蛋白琥珀酸鐵及rHu-EPO防治早產兒貧血及HIE，效果明顯，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年12月至2016年6月收治的符合HIE診斷標準[1]的早產兒56例，胎齡32～36周，出生體體重1000～2000g，其中男30例，女26例。出生時無貧血、溶血、嚴重感染及先天性疾病，病情相對穩定。隨機分為兩組：實驗組28例，對照組28例，兩組早產兒在性別、胎齡、出生體重、出生時紅細胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、網織紅細胞(Ret)等方面比較無顯著性差異(P>0.05)。

1.2 實驗方法 兩組綜合治療方法相同，維持體溫、血糖、血壓、血氧等內環境的穩定，對癥支持治療主要包括抗感染、靜脈營養、病理性黃疸的給予藍光照射等治療。兩組早產兒均于出生1周后同時給與口服VitE 5mg/d、葉酸5mg/kg.d、鐵元素5mg/kg.d(對照組給予多維鐵，實驗組給予蛋白琥珀酸鐵)，肌注維生素B12 100μg/w，共5周。在此基礎上，實驗組于生后1周予 rHu-EPO(山東阿華生物藥業有限公司，批號S20030021)250IU/kg/次，隔日1次，每周3次，皮下注射，共5周。

1.3 評判指標 兩組早產兒均于治療前、治療后1w、3w、5w查紅細胞、網織紅細胞、血紅蛋白等的變化。兩組早產兒糾正胎齡40周時做新生兒行為神經測定( NBNA )及體重測量，以了解其神經系統及整體發育情況。

2 結果

2.1 兩組早產兒出生后RBC和Hb均逐漸下降，約在生后前兩周下降幅度最大，但實驗組下降程度較對照組明顯低，兩組對比有顯著性差異(RBC:t1w=4.62,t3w=3.96,t5w=5.03；Hb:t1w=6.87,t3w=8.40,t5w=5.69)。兩組早產兒生后Ret逐漸下降，于第2～3周開始明顯回升，約第3周左右到達最高水平，之后再次下降，各治療階段實驗組均高于對照組(t1w=4.21,t3w=5.02,t5w=5.34)，并且輸血率較對照組低(x2=5.42)，兩組對比有顯著性差異(P<0.05)。見表1、2。

表1 對照組和實驗組早產兒RBC(×109)、Hg(g/l)、Ret(%)的變化

表2 對照組和實驗組早產兒輸血率對比

2.2 兩組早產兒在糾正胎齡40周時做NBNA(t=4.12)及體重(t=10.63)測量，實驗組均明顯高于對照組P<0.05，見表3。

表3 糾正胎齡40周時對照組和實驗組早產兒NBNA及體重(g)的變化

3 討論

貧血是早產兒的常見疾病，可累及其他系統的發育，嚴重者可影響早產兒的生存質量[1]。研究表明導致早產兒貧血的主要因素是EPO產生不足，早產兒EPO的產生部位在肝臟，肝臟對缺氧的敏感性較腎臟差，不能及時產生EPO，并且早產兒EPO的清除率大于足月兒。而EPO的主要功能是促進紅細胞分化和成熟，抑制紅系祖細胞凋亡，刺激紅系向成熟紅細胞增殖分化。這為rHu-EPO防治早產兒貧血提供了理論依據[2]。所有早產兒出生后前幾周均有血紅蛋白下降, 而且胎齡越小,體重越低, 貧血出現越早， 程度越重, 持續時間越長。因為早產兒貧血多發生在生后 3～ 8周, 但EPO作用緩慢, 一般在治療后 2- 3周顯效。我們根據國內外臨床已有的經驗, 采用普遍認可的最適劑量 750U /( kg. w )，在生后 1周內即開始治療, 結果明顯減少了該組早產兒貧血發生率，兩組對比差異顯著。這表明 rHu-EPO防止早產兒貧血療效確切[3]。Ret增減可反映骨髓造血功能的盛衰, 據報道 Ret是 rHu- EPO療效最敏感的指標。本研究所有患兒均及時補充了造血原料，只有實驗組早產兒在生后1周應用rHu-EPO，結果顯示實驗組患兒RBC及Hg雖下降，但比對照組下降幅度小，這表明rHu-EPO防治早產兒貧血較單純補充造血原料治療貧血效果顯著。

早產兒由于鐵儲備低，補充鐵劑治療尤為關鍵。蛋白琥珀酸鐵和多維鐵均為臨床治療缺鐵性貧血效果肯定的非離子狀態的復合鐵制劑，但有關防治早產兒貧血的報道并不多見，尤其是蛋白琥珀酸鐵口服溶液，因此，本研究選擇蛋白琥珀酸鐵和多維鐵進行對照研究口服鐵劑防治早產兒貧血的有效性和安全性。

Berglund 等的研究亦顯示鐵劑補充可減少低出生體重兒發生缺鐵性貧血的風險；補充鐵劑可以提高早產兒和低出生體重兒鐵狀態相關的血液學指標，降低鐵缺乏和缺鐵性貧血的患病率[4]。由此可見，鐵劑補充可改善早產兒尤其是 VLBWI 的鐵代謝狀況，低缺鐵性貧血的發生風險。本研究結果顯示，補充蛋白琥珀酸鐵可維持早產兒的 Hb 在同月齡的正常水平。并且蛋白琥珀酸鐵較多維鐵口味好，易吸收，因此，對于早產兒而言，服用蛋白琥珀酸鐵更有效。

早產兒神經系統發育不完善，容易出現神經元結構破壞、突觸形成異常、神經傳遞異常等，導致缺氧缺血性腦病、腦室周圍白質軟化等各種腦損傷。研究發現EPO及受體在正常腦組織中均有表達，對神經系統的正常發育有重要作用[5]。動物試驗已經證實EPO對于神經系統的保護作用，主要是減少缺氧缺血性腦損傷，減少腦細胞的凋亡，保護、營養神經，誘導血管生成，促進神經祖細胞的生成等[6]。早產兒腦損傷的發生除與早產兒自身因素如未成熟腦血管 /室管膜解剖缺陷、少突膠質細胞及軸突發育不完善、生長因子等內源性保護因子缺如等有關外, 還與感染、缺氧缺血再灌注所導致的炎癥反應及發育不成熟有關的神經元壞死、神經元結構破壞、突觸形成異常、神經傳遞異常等導致有關[7,8]。EPO有直接的抗凋亡作用和延遲的神經保護作用、神經營養、誘導血管生成作用、通過調節多能干細胞促進神經祖細胞的生成和遷移到破壞、壞死的神經組織,可以對抗上述早產兒的腦損傷[9]。我們在研究設計中所以早期應用EPO, 除了考慮到 EPO治療貧血要在 EPO應用后2周左右見效外, 另一個主要的原因就是考慮到早期應用 EPO對早產兒腦損傷的早期治療。本研究在應用 EPO治療后, 通過新生兒行為神經測定來評價早產兒的神經發育情況, 治療組早產兒的 NBNA得分均值是 38.56±3.85, 對照組早產兒 NBNA得分35.23±1.70，P<0.05, 差異有顯著性, 說明 EPO對早產兒的神經發育確有促進作用。分析其原因可能有：rHu- EPO可能通過早產兒發育不完善的血腦屏障, 從而對未成熟腦有神經營養、保護和發育促進作用。rHu-EPO可以通過糾正早產兒貧血改善氧供, 尤其是需氧量大的腦組織的氧供。rHu-EPO可通過糾正早產兒貧血改善其全身各組織器官的功能狀態并促進其發育, 從而促進神經系統的發育。本研究通過對HIE早產兒早期應用rHu-EPO，在糾正胎齡 40 周時的 NBNA 評分明顯高于對照組，表明對早產兒有神經保護作用，與目前國內外大多數研究結果基本一致。同時患兒體重增長較對照組明顯，考慮患兒貧血及神經癥狀減輕后，胃腸功能等其他系統均有好轉，患兒營養的攝入和利用均可提升，有助于整體情況的發育。

綜上所述，蛋白琥珀酸鐵聯合rHu-EPO對早產兒貧血和HIE均有良好療效，且無明顯不良反應, 故非常值得臨床推廣采用。

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