老年原發性肝癌患者首次肝動脈灌注化療栓塞術后血管內皮生長因子變化在療效評估中的價值

張雪松 王魁陽 王利菊 宋 磊

(大連醫科大學附屬第二醫院介入科，遼寧 大連 116027)

原發性肝癌主要累及中老年人群，由于原發性肝癌具有較強的侵襲力，早期即可突破肝血竇在肝內轉移，一些微小或處于癌前病變的腫瘤灶在CT或磁共振成像(MRI)等檢測顯像不明顯，且多由慢性乙肝病毒感染或肝硬化演變而來，患者5年生存率較低，預后較差〔1，2〕。原發性肝癌的診斷主要通過影像學和外周血甲胎蛋白(AFP)水平及持續時間來判斷，對于早期原發性肝癌的治療主要依賴以手術切除為主的綜合治療，但事實上由于患者早期缺乏典型的臨床特征，部分患者在就診時已失去了手術機會〔3〕。大多數的中晚期原發性肝癌等無法行手術切除的患者首選以介入療法為主的非手術方法，其中肝動脈化療栓塞(TACE)技術相對成熟，在臨床的普及率較高，該手段成為一種有望控制腫瘤發展，延長患者生命的有效治療方式之一〔4，5〕。目前影像學檢查是評估TACE效果的常用手段之一，但由于肝內微小轉移灶或殘留病灶常難以在影像學檢查中發現，因而需要為TACE術后療效評估發掘新的指標。臨床中通過檢測血清腫瘤標志物水平可間接地反映腫瘤細胞在分裂分化過程中各階段細胞的表型及基因型的內在特征，從而預測患者的病情進展，研究〔6〕顯示血管內皮生長因子(VEGF)在肝癌中高表達且與腫瘤負荷密切相關。本研究分析VEGF在評估原發性肝癌患者TACE術后療效中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年1月至2016年12月大連醫科大學附屬第二醫院首次接受TACE的老年原發性肝癌患者66例，均經臨床、影像學及病理檢查明確診斷為原發性肝癌；未接受過手術治療；術前肝功能分級為Child A級。排除標準：嚴重肝腎功能障礙不能耐受手術；嚴重凝血功能障礙；合并活動性感染；合并其他組織起源的惡性腫瘤；腫瘤遠處轉移；免疫功能異常；使用免疫制劑或化療藥物；臨床資料缺失。所有患者術前經影像學檢查及AFP診斷為肝癌，介入前病情評估及介入治療和介入后恢復調整均由同一組醫師評估和完成。依據TACE術后4 w影像學檢查結果分為觀察組(療效佳組)43例及對照組(療效不佳組)23例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2治療及檢測 兩組TACE術選擇右側股動脈Seldinge技術穿刺，腹腔干造影后確定腫瘤位置，灌注碘油化療藥物混合液(奧沙利鉑200 mg、表阿霉素60 mg、超液態碘油乳劑15 ml)〔7〕。于治療前及治療后抽取外周血，檢測如下指標：AFP、VEGF、糖類抗原(CA)199。治療前后均采用增強CT評估肝臟腫瘤：將腫瘤病灶區域碘油沉積均勻、呈致密狀，增強掃描后動脈期未見明顯強化為療效佳；將治療后腫瘤病灶內碘油散在分布，且夾雜軟組織影，增強后可見明顯強化定義為療效不佳。

1.3統計學方法 采用SPSS23.0統計軟件進行t、χ2檢驗，Pearson相關性檢驗；療效的評估價值使用受試者工作特征曲線(ROC)。

2 結 果

2.1兩組治療前后外周血腫瘤指標的比較 治療前兩組各項指標差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組VEGF及AFP均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。兩組治療前后CA199水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后外周血腫瘤指標的比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

2.2外周血指標對TACE治療效果的判定價值 ROC分析顯示，以380.5 pg/ml為截點值，TACE術后VEGF水平判定TACE治療效果的敏感性、特異性、曲線下面積優于AFP。見表3及圖1。

表3 外周血指標對TACE治療效果的判定價值

圖1 外周血指標對TACE治療效果的判定價值

2.3觀察組治療后外周血VEGF與AFP間的相關性 觀察組治療后VEGF水平與AFP呈正相關(P<0.01)。見圖2。

圖2 觀察組治療后外周血VEGF與AFP相關性

3 討 論

原發性肝癌起病較為隱匿，早期缺乏典型的臨床癥狀，因而該病的早期診斷率較低，首診時常常失去手術治療時機，預后較差〔8〕。在以往此類中晚期肝癌主要通過靜脈全身化療的方式救治，這種治療方法不僅效果不佳，且患者全身化療反應較重，患者的耐受程度及依從性較差。由于腫瘤組織具有高代謝、高耗氧等特點，且主要營養供應大多來源肝動脈，當阻斷肝動脈血供時，對于腫瘤組織的代謝影響較大，直接切斷腫瘤供血供氧，大量的腫瘤細胞變性壞死，而正常肝臟細胞仍可通過門靜脈系統供血供氧正常代謝〔9〕。隨著微創介入在我國的迅速發展，TACE技術不斷成熟及普及〔10，11〕。TACE通過將碘油及化療藥物混合后注入腫瘤供血血管內可達到化療藥物直接緩慢作用于腫瘤細胞，同時準確地阻斷腫瘤供血血管。這種治療方式對于傳統全身化療更為精準，既提高了腫瘤局部的藥物濃度又顯著降低化療藥物對患者全身的副作用〔12〕。由于肝癌最初多為肝內轉移，晚期易侵犯門靜脈系統并形成癌栓，腫瘤細胞脫落后在肝內引起多發性轉移灶，此時轉移灶較小，在TACE前行數字減影血管造影(DSA)檢查時不能發現其病灶，會在治療中忽視〔13〕，使部分患者TACE治療效果并不十分理想，可能需要行多次TACE治療，因而術后行效果評估至關重要。

VEGF是一種能特異性作用于血管內皮細胞的生長因子，通過結合微血管內皮細胞基底膜和小泡囊狀細胞器等，增加新生血管血管通透性，導致血管內大分子物質的滲出，加快供血組織的生長及分化〔14〕。研究表明，原發性肝癌是一種嗜血性較強的實體腫瘤，其發生、發展很大程度上依賴于新生血管形成。VEGF能通過旁分泌形式特異性作用于腫瘤周邊血管內皮細胞，通過促進內皮細胞增殖分化、增加血管通透性，以誘導腫瘤血管生成〔6，15〕。研究發現，VEGF在肝癌組織中表達水平高于癌旁肝組織，且VEGF在肝癌組織中的表達與靜脈侵襲有密切的相關性，當腫瘤體積增大至1 mm3以上時即需要通過釋放VEGF促進腫瘤內血管生成，否則腫瘤靜止于休眠狀態且此時不會發生轉移，一旦進入血管生長期腫瘤的快速生長、轉移潛能即迅速出現〔16〕。VEGF高表達于肝癌患者體內對于原發性肝癌的診斷及術后隨訪有重要的提示作用。目前臨床上評估TACE的主要無創方式為影像學檢查，但這種評估缺乏定量指標，部分患者評估并不準確。CA199在正常的胰腺、膽管系統，胃腸道等多處組織均可表達，在臨床中有較高的診斷價值和應用最多的一種腫瘤標記物，當血清CA199水平增高時，應考慮胰腺，膽道系統及胃和結直腸等處的腫瘤，原發性肝癌中由于腫瘤細胞的分化程度較低，大部分腫瘤細胞會產生AFP，患者血清中AFP水平升高，在急慢性肝炎和肝硬化時，血清AFP水平也可升高，目前AFP是肝癌診斷的主要依賴指標，AFP也被用于評估肝癌TACE術后的治療效果，但部分肝癌患者可出現AFP水平低下甚至陰性的情況〔17，18〕。故而依賴單一腫瘤指標尚存在跟蹤盲區，臨床上仍然需要發掘新的用于定量評估TACE手術療效的指標。

本研究提示VEGF及AFP兩個指標可能對判斷原發性肝癌患者TACE療效均有一定價值。VEGF在實體腫瘤的生長過程中扮演重要角色，其水平與腫瘤的大小及侵襲性生長密切相關〔17，19，20〕。VEGF可促進腫瘤血管的新生，是腫瘤微環境中的重要細胞因子〔20，21〕。本研究提示VEGF與AFP間存在密切內在聯系，但具體機制尚需明確。本研究樣本量較小，屬單中心研究，研究雖得出一定的結論，但可能存在一定的誤差，仍需更大的研究數據加以驗證。對于VEGF與AFP是否能預測原發性肝癌生存期等尚需進一步檢驗。

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