馬伏爐炮制結合星點設計-效應面法優選白礬炮制工藝

崔金玉，李瑞海

0 引言

白礬為硫酸鹽類礦物明礬石經加工提煉制成，主要成分為含水硫酸鋁鉀[KAl(SO4)2·12H2O][1]。其炮制品是枯礬，炮制目的是除去其所含有的結晶水，傳統炮制工具是鐵鍋或砂鍋?，F代實踐證明，以下幾種炮制方法得到的成品，臨床效果更好，主要包括：電熱烘干法、遠紅外線干燥法和微波干燥炮制法等。其中電熱烘干法的常用設備是馬伏爐。馬伏爐是制藥企業的主要礦物藥的炮制設備，應用其進行炮制更具有廣泛性。但其用于炮制白礬的條件不適合(部分制藥企業炮制溫度為500 ℃)，炮制的白礬具有水中溶解性差、溶液澄清透明差的缺點。本試驗采用星點設計結合效應面法炮制白礬，優選白礬的最佳馬伏爐炮制工藝，為炮制白礬規范化生產提供依據。

1 材料與儀器

AY120型電子分析天平(上海島津商貿有限公司)，TC-15型恒溫電熱套(海寧市華星儀器廠)。HDX-5-14馬伏爐(洛陽宏達爐業有限公司)，0.000 01 g電子天平(SARTORIUS CP225D)。白礬(產地：湖北，購買日期：2015年6月28日)，經遼寧中醫藥大學尹海波教授鑒定均為硫酸鹽類礦物明礬石經加工提煉制成。乙二胺四醋酸二鈉(EDTA-2Na)醋酸-醋酸銨緩沖液(pH 6.0)[2]；鋅滴定液(0.05 mol/L)[2]；二甲酚橙指示劑[2]，所用試劑均為分析純。

2 方法與結果[3-4]

2.1 含量測定方法 取本品約0.3 g，精密稱定，加水20 mL溶解后，加醋酸-醋酸銨緩沖液(pH 6.0) 20 mL，精密加乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05 mol/L) 25 mL，煮沸3～5 min，放冷，加二甲酚橙指示液1 mL，用鋅滴定液(0.05 mol/L)滴定至溶液自黃色轉變為紅色，并將滴定的結果用空白試驗校正。每1 mL的乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05 mol/L)相當于12.94 mg的硫酸鋁鉀KAl(SO4)2。

2.2 白礬炮制工藝優化

2.2.1 星點設計與結果 預試驗結果表明，選擇炮制溫度(A，w)、炮制時間[5](B，m)、白礬質量(C，g)作為考察因素，根據星點設計原理，每個因素設定5個水平，用代碼值-α、-1、0、1、α表示(三因素星點設計中，α=1.732)，以加權綜合評分OD值為指標。通過3因素5水平的效應面優化分析方法，確定白礬最佳炮制條件。因素水平見表1，實驗安排及結果見表2。

表1 因素水平表

表2 試驗結果

2.2.2 擬合模型 各組試驗的設計見表2，應用Design-Expert 8.0.6.1軟件對炮制溫度(A)、炮制時間(B)、白礬質量(C)進行回歸分析，得回歸方程：E=76.42+1.59 A-0.42 B-1.36 C-3.60 AB+0.24 AC+3.64 BC+2.62 A2+3.55 B2+3.33 C2(R2=0.790 5，P<0.01)。結果表明，有79.05%硫酸鋁鉀含量的變差歸因于3個因素變化，有21.95%的變差不被此方程所解釋。當P<0.05時，影響因素對響應值影響為差異有統計學意義。對該回歸方程進行方差分析，模型組差異有統計學意義(R2=0.790 5)，相關系數R2越大，說明模型擬合度越高，預測性越好，可用此模型對白礬的炮制品枯礬中硫酸鋁鉀含量測定工藝的可行性進行分析和預測。

方差分析結果見表3，總評OD值的影響有統計學意義(P<0.01)，各具體試驗因子對響應值的影響不是簡單的線性關系。因此，選擇二項式擬合模型為成功模型，實測值和預測值基本吻合，具有較好的預測作用。

2.2.3 效應面優化和預測性評價 對效應面數據結果進行分析，得到的預測模型一般是曲面，即所獲得的預測模型是連續的[6]。其優勢是在實驗條件尋優過程中，可以連續對實驗的各個水平進行分析[7-8]。根據回歸方程，作效應曲面圖(圖1～圖3)，根據所擬合的回歸方程，應用Design-Expert 8.0.6.1軟件，分別繪制總評OD值與各個因素的等高線圖和效應曲面圖，確定最佳工藝區域，篩選出最佳炮制白礬工藝。

用效應面和等高線分析各因素的相互作用，等高線密度大，說明影響因素對響應值貢獻大。并且等高線的形狀可直觀地看出交互效應的大小，橢圓形反映了兩因素的交互作用較強，呈圓形則相反，而響應曲線較陡也說明交互作用較強。由圖1可見，等高線呈橢圓形，說明影響因素溫度(A)與時間(B)交互作用較明顯，從圖2、圖3等高線圖可看出，各因素的相互作用的等高線并沒有呈現明顯的橢圓形，響應曲線較平緩，說明各因素之間交互作用并不顯著?；貧w方程的方差分析(表3)表明，方程的交互項AB對白礬中硫酸鋁鉀含量影響極其顯著，而交互項AC、BC對白礬中硫酸鋁鉀含量影響不顯著，說明只有溫度與時間兩個因素之間交互作用顯著，其他交互項不顯著。

表3 回歸模型方差分析

圖1溫度與時間交互作用對枯礬中硫酸鋁鉀含量影響的等高線圖和效應曲面圖

2.3 驗證試驗 根據生產需要，并結合Design-Expert 8.0.6.1軟件的計算，基于已建立的數學模型，得出炮制白礬的最佳條件：炮制溫度220 ℃，炮制時間22 min，白礬質量14 g。按照篩選出的最佳炮制工藝條件重復3次，得出平均實際值為98.32%，各考察指標與預測值比較，偏差較小，表明所建立的數學模型具有良好的預測性，所篩選的條件重復性良好，驗證此星點設計-效應面法得到的白礬炮制工藝準確可靠，重復性好，可用于實際生產。

圖2溫度與質量交互作用對枯礬中硫酸鋁鉀含量影響的等高線圖和效應曲面圖

圖3時間與質量交互作用對枯礬中硫酸鋁鉀含量影響的等高線圖和效應曲面圖

3 討論

3.1 預試驗中首先對白礬顆粒的粒度大小進行選擇，發現白礬粒度在80目以上時，對炮制結果沒有太大影響。預試驗中發現，用馬伏爐炮制時間長，炮制完全，但超過一定時間后，沒有太大的變化。溫度對于炮制有很大影響，預試驗中發現，260 ℃時，硫酸鋁鉀含量不再增加。最后確定溫度、時間、質量3個因素，每個因素5個水平進行考察。

3.2 本次試驗選用星點設計-效應面法，運用非線性數學模型對模型進行擬合，用三維效應面進行優化，可以直接看出最佳效應區域。結果表明，火力、時間對白礬炮制有顯著影響，期望函數預測值與實驗結果一致。驗證試驗表明，該方法具有較高的可靠性，所得出最佳工藝條件穩定，精密度和重現性均較好。比常用的正交設計更加直觀形象，說明其應用于白礬的炮制工藝是有效可行的，具有實際應用價值。

[1] 國家藥典委員會.中國藥典(Ⅰ部)[S].北京:人民衛生出版社,2015:107.

[2] 國家藥典委員會.中國藥典(Ⅳ部)[S].北京:人民衛生出版社,2015:325,328,332.

[3] 孟振豪,韓永紅,鐘凌云.星點設計-效應面法優選蜜糠炒白術的炮制工藝[J].中國實驗方劑學雜志,2015,21(15):19.

[4] 蔡寶昌,秦昆明,吳皓,等.中藥炮制過程化學機理研究[J].化學進展,2012,24(4):637.

[5] 劉艷杰,項榮武.星點設計效應面法在藥學試驗設計中的應用[J].中國現代應用藥學,2007,24(6):455-457.

[6] 伍鵬兮.清半夏中白礬限量限度研究[J].中醫藥導報,2014,20(6):82.

[7] 尤淑霞,吳德康,劉圣金,等.白礬的炮制研究概況[J].中藥材,2010,33(7):1192-1194.

[8] 徐穎,鐘戀,劉玉杰,等.中藥飲片炮制規范化研究的思考[J].時珍國醫國藥,2015,26(2):355.