我院抗腫瘤藥物超說明書用藥管理實踐

戎佩佩

0 引言

超說明書用藥現象在抗腫瘤藥物治療領域較為普遍，其主要原因包括：患者治療意愿強烈，治療期望值高；腫瘤治療進展迅速，證據層出不窮；腫瘤患者中罕見病理類型及多線治療后進展的患者多見，對于該類患者而言，已獲批適應證藥物的選擇面有限。由于抗腫瘤藥物多為高危藥品，其嚴重不良反應較一般治療藥物更為常見，因此，在等級醫院評審的條款中特別強調了抗腫瘤藥物的規范使用。其中，規定對超常規、超劑量、新途徑用藥方案，由臨床醫師和臨床藥師通過病例討論來確定。本文就我院抗腫瘤藥物超說明書用藥，尤其是超常規用藥的管理實踐過程分析如下。

1 建立符合我院的抗腫瘤藥物管理規定

我國原衛生部為了加強抗腫瘤藥物的臨床應用管理，曾于2011年發布了《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(征求意見稿)》，其中第一章對抗腫瘤藥物的臨床使用提出了基本原則。此后，為加強超說明書用藥的管理，廣東省藥學會于2014年發布了《醫療機構超藥品說明書用藥管理專家共識》[1]，并于2016年發布了《超藥品說明書用藥藥物經濟學評價專家共識》[2]；中國藥理學會于2015年發布了《超藥品說明書用藥專家共識》[3-4]。我院首先由臨床藥師對全院近2年來抗腫瘤藥物情況通過處方點評的形式進行摸底，初步掌握全院抗腫瘤藥物的使用分布情況和處方習慣，然后將摸底結果上報給醫療部。隨后，由醫療部組織全院藥事管理人員和臨床專家，在《指導原則》和《專家共識》的基礎上，結合本院實際情況進一步細化管理規定。然后，醫療部組織相應臨床科室的醫師及全體藥師，進行抗腫瘤藥物臨床應用知識和超說明書用藥管理規定的理論培訓，并于培訓結束后進行理論考試，對考試通過者分別授予抗腫瘤藥物處方權和抗腫瘤藥物調劑權證書。最后，醫療部依據臨床藥師對抗腫瘤藥物點評的情況，對醫師的抗腫瘤藥物處方權進行動態管理。

我院制定的抗腫瘤藥物管理規定在《指導原則》和《專家共識》的基礎上增加了如下內容：①抗腫瘤藥物治療應規范合理，一般情況下要嚴格按照《藥品說明書》和教材用藥(法院認可)，允許超說明書用藥的依據為新版的臨床指南(包括美國與歐洲的指南)與專家共識，個案報道不能成為超藥品說明書使用的理由。在按照指南與專家共識超說明書使用時，應在病程記錄中記載依據何種指南與專家共識，報臨床藥師備案，避免治療過度或治療不足。藥物療效相近時，切忌重復用藥。②對于超越《藥品說明書》或腫瘤診療的指南與專家共識的超常規、超劑量、新途徑的用藥方案，應由3名或3名以上有抗腫瘤藥物使用經驗的正高職稱專家討論決定，討論時應充分考慮用藥的風險及風險處置預案，并將討論內容記載在《超說明書及用藥指南使用抗腫瘤藥物專家審批意見表》中，3 名正高職稱的專家簽字后方可執行，并報臨床藥師備案。

2 每月對抗腫瘤藥物進行專項點評，加強用藥干預

我院為大型綜合性教學醫院，全院共6 000張病床，其中腫瘤內科的病床數近1 000張，另有血液科、兒科、婦科、乳腺甲狀腺外科、胃腸外科、肝膽外科、泌尿外科、神經外科等多個臨床科室使用抗腫瘤藥物，每月接受化療的病例數約2 000例。臨床藥師每月使用合理用藥監測系統(Prescription Automatic Screening System，PASS)，抽取全院500份使用抗腫瘤藥物的病歷進行點評，并將未報臨床藥師備案的超說明書用藥分為以下4類(表1)：①超說明書用藥無備案：常規用藥(符合原研國說明書用藥)；②超說明書用藥無備案：常規用藥(符合權威指南)；③超說明書用藥無備案：超常規用藥(試驗性用藥，非注冊臨床研究)；④超說明書用藥無備案：超常規用藥(缺乏依據用藥)。凡獲得臨床研究批件的注冊臨床研究屬于已備案超說明書用藥，不納入點評范圍。其中，權威指南包括：《美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)臨床指南》、《歐洲腫瘤內科學會(ESMO)臨床指南》、《中國臨床腫瘤學會(CSCO)診療指南》等。另有部分專家共識，如《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識》、《腹腔熱灌注化療技術臨床應用專家共識》、《膀胱內灌注治療操作規范》等，盡管證據等級不高，仍可視患者具體情況判定為常規用藥。臨床藥師將上述點評結果上報給醫療部，由醫療部督促相關科室和個人在規定時間內，按照規定要求補充提交備案材料，逾期未提交者及備案材料未經藥事管理及藥物治療學委員會和倫理委員會審批通過的，將對主管醫師進行處罰。處罰方式為視情節嚴重程度扣除處方權積分，一年內扣除12分者，停止抗腫瘤藥物處方權。

超說明書用藥與不合理用藥不同，甚至超常規用藥也不一定是不合理用藥。隨著腫瘤藥物治療領域的發展，許多腫瘤患者的生存期和生活質量得到了大幅度改善，經過一線、二線、甚至三線化療進展后體能狀況良好、能夠繼續耐受抗腫瘤治療且意愿強烈的患者在腫瘤患者中所占的比例越來越高。此外，多數患者屬于少見病理類型，其與經多線化療后進展的患者相同，無論是針對上述2類患者進行的大規模多中心對照臨床研究，還是由制藥商主導的以增加適應證為目的的注冊藥物臨床研究都不能滿足臨床需求。因此，針對該類患者進行的藥物治療往往依據不足甚至沒有依據可循，其中許多患者只能從超說明書用藥，甚至是超常規用藥中獲益。因此，我們認為，盡管此類患者目前的用藥方案沒有可以參考的指南，也未必能幸運地收治到臨床研究病房，入組相應的臨床研究，但只要接診醫師是基于現有的最佳證據，并且權衡了患者的用藥風險獲益，在取得了患者知情同意的條件下，可以將該方案交由其他臨床專家和臨床藥師共同討論，討論通過后為該患者實施該方案。臨床藥師在點評過程中，首先要全面認識和掌握所有癌種的現有臨床證據，還要密切關注腫瘤治療的前沿進展，善于使用證據分級工具評價文獻質量，同時深入臨床，及時將點評過程中發現的問題與醫師溝通。

3 干預過程分析

臨床藥師在前期摸底點評中發現，我院抗腫瘤藥物超說明書用藥的現象存在一定規律，為了提高管理效率，盡可能在短時間內提高醫師對超說明書用藥問題的重視程度，可在前期對超說明書使用多、風險大、金額高的品種進行重點監控，將其作為突破口，然后以點帶面，全面鋪開。并在這個過程中，建立藥師與醫師的溝通協調機制，將不合理用藥由事后干預轉變為事前干預。前期研究發現，缺乏依據超說明書用藥排名前5的藥物包括：血管內皮抑素(恩度?)、洛鉑、紫杉醇脂質體(力撲素?)、尼妥珠單抗(泰欣生?)、阿帕替尼(艾坦?)。其共同特征：①僅在中國上市，未進行適應證以外用法的國際多中心臨床研究，且國內研究質量不高。部分藥品在國外進行的研究不乏陰性結果。②該藥物作用靶點分布廣泛，在多個科室均存在超說明書適應證或給藥途徑現象。③該藥物與同類藥品中權威指南里推薦的一線用藥相比價格昂貴。臨床藥師將上述藥品作為重點點評對象，首批點評名單交給醫療部公示后，立即引起了臨床醫師的重視，迅速進行整改，再次需要超說明書用藥時，要求臨床藥師前來會診。臨床藥師前往會診科室了解患者情況后，首先判斷該例用法屬于超說明書用藥中的哪種類型，如果屬于常規用藥，即在病程記錄中寫明證據出處和用藥原因，并將備案材料交給藥事管理及藥物治療學委員會審批；如果屬于超說明書用藥中的超常規用藥，藥師首先提出個人觀點，然后要求醫師先填寫《超說明書及用藥指南使用抗腫瘤藥物專家審批意見表》，再交給臨床藥師備案。經過兩輪點評-公示-整改-總結循環，自第三輪點評開始，未再發現試驗性用藥；缺乏依據的超常規用藥情況全部于事前備案。此后，臨床藥師將點評面擴大至其他超說明書用藥無備案情況，進行下一輪點評-公示-整改-總結循環。

表1 未備案超說明書用藥類型

注：凡獲得臨床研究批件的注冊臨床研究屬于已備案超說明書用藥，不納入點評范圍

4 小結

我院《抗腫瘤藥物管理規定》和《超說明書用藥管理規定》實施1年多以來，全院抗腫瘤藥物超說明書用藥現象得到了顯著規范。每個月的點評-公示-整改-總結過程相當于一次PDCA循環[5]，每一次循環在不斷強化醫師合理用藥意識的同時，也促進和推動了臨床藥師工作的開展，最終使得整體用藥水平得到提高。

[1] 廣東省藥學會.醫療機構超藥品說明書用藥管理專家共識[J].中國現代應用藥學,2017,34(3):436-438.

[2] 廣東省藥學會.超藥品說明書用藥藥物經濟學評價專家共識[J].今日藥學,2016,26(10):681-683.

[3] 中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會藥品風險管理學組.超說明書用藥專家共識[J].藥物不良反應雜志,2015,17(2):101-103.

[4] 金英姬,周瑞芳,張亞明.對“超說明書用藥專家共識”的一點看法[J].藥物不良反應雜志,2017,19(3):239-240.

[5] 司繼剛.利用PDCA循環工具促進臨床合理用藥工作探討[J].實用藥物與臨床,2015,18(5):632-634.