慢性乙型肝炎中醫證型與客觀指標相關性研究概況

康燕能 ，王 敏 ， 林輝瑤， 唐金模

1.福建中醫藥大學2016級碩士研究生(福州 350100)，2.福建中醫藥大學附屬廈門市中醫院肝病中心(廈門 361009)

慢性乙型肝炎( Chronic hepatitis B， CHB，以下簡稱慢乙肝)是嚴重危害人類健康的慢性傳染性病之一， 不僅因為其與肝癌、肝硬化發生密切相關，而且因其流行范圍之廣。我國是乙肝大國，據2006年全國乙型肝炎流行病學調查，我國有慢性HBV感染者約9300萬人，其中2000萬例為慢乙肝患者。近年來，中醫治療慢乙肝在抗病毒、抗炎保肝、抗纖維化、調節免疫以及對癥治療等方面具有一定的特色及優勢。但由于中醫辨證主觀性較強，且臨床上并非所有慢乙肝患者均有典型的臨床表現，可能會出現無證可辨或證型復雜的困境，同時影響治療效果及預后評估等方面，使得中醫藥在治療慢乙肝的應用受到了限制。目前越來越多學者利用現代醫學檢測指標，研究其與中醫證型的相關性，以提高辨證的準確性，從而進一步提高臨床療效，因此研究中醫證型的客觀化、規范化具有重要意義。

1 慢性乙型肝炎中醫證型的行業標準

慢性乙型肝炎在中醫學文獻中，未見確切的論述，但根據其發病特點及臨床表現，可將其歸屬“瘟疫”“脅痛”“黃疸”“積聚”等范疇。目前對于本病的中醫辨證分型，2017年4月中華中醫藥學會肝膽病分會在1991年第一版《病毒性肝炎中醫辨證標準》[1](試行)的基礎上，重新制定《病毒性肝炎中醫辨證標準》[2]，將慢性乙型肝炎中醫辨證分型分為5個證型：濕熱內結證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡證。

2 慢性乙型肝炎中醫證型與實驗室指標關系

2.1 證型與肝功能指標 李琦等[3]等研究發現血瘀證乙肝患者血清蛋白(ALB)、前清蛋白(PA)水平低于濕熱證與肝膽濕熱證患者，提示血瘀證患者的肝臟合成功能較濕熱證患者弱；而濕熱證組總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)均高于肝郁證組，說明濕熱證患者膽紅素代謝能力較肝郁證患者下降，結論與中醫理論相符。中醫理論也認為，濕熱、肝郁和血瘀是慢乙肝病情發展的不同階段，首先是濕熱，然后發展至肝郁、血瘀，也印證了“濕熱相搏，民病黃疸”的中醫理論。王振常[4]等探討慢乙肝患者生化與中醫證型的相關性研究中，發現濕熱中阻證、瘀血阻絡證丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)與其它各組比較顯著升高，提示濕熱中阻證患者肝細胞炎癥反應較劇烈，肝內膽汁淤積明顯；而瘀血阻絡證肝纖維化程度較重，肝臟功能下降，病情較重。郭慧娟[5]對119例慢性乙型肝炎患者四種中醫證型(濕熱內蘊、肝郁脾虛、氣滯血瘀、肝腎陰虛)與臨床實驗室檢測指標( ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、IBIL、ALB、G、HBV DNA)之間的關系進行統計分析，得出慢性乙型肝炎患者濕熱內蘊組 ALT、AST、GGT指標較其它組明顯升高，說明濕熱是肝臟損害的重要因素。

2.2 證型與乙肝病毒學指標 王曉忠等[6]研究75例慢性乙型肝炎患者病毒學指標與中醫證型的關系，結果顯示：HBsAg定量值肝郁脾虛型最高，其它依次為肝膽濕熱型、瘀血阻絡型、肝腎陰虛型、脾腎陽虛型；HBeAg定量值肝膽濕熱型明顯高于其他證型；HBV DNA載量脾腎陽虛型高于其他證型，結果表明慢性乙型肝炎患者HBsAg和HBeAg定量以及HBV DNA載量與中醫證型具有一定的相關性，結合三者的指標，可以更準確地指導臨床。古偉明等[7]入組200例慢乙肝患者，觀察慢性乙型肝炎中醫證型與實驗室指標的分布差異研究中發現HBV DNA定量、HBsAg、HBeAg指標在實證的濕熱中阻型患者最高，其它各型依次為肝郁脾虛型>氣滯血瘀型>肝腎陰虛型>脾腎陽虛型。龔劍萍等[8]通過檢測264例5種中醫證型(濕熱中阻型、肝瘀脾虛型、肝腎陰虛型、淤血阻絡型、脾腎陽虛型)的CHB患者血清乙肝病毒DNA、PreSlAg和乙肝三系，觀察不同證型中血清PreSlAg、HBeAg陽性分布狀況。結果示：HBeAg、PreSlAg陽性組中濕熱中阻型的比例明顯高于其它各型。HBeAg、PreSlAg陰性組中肝郁脾虛型的比例則較高。說明中醫證型與HBeAg、PreSlAg存在一定相關性，因此臨床上應用中醫藥治療時可根據HBeAg、PreSlAg情況予以指導合理用藥。

2.3 證型與免疫功能 田廣俊等[9]采用臨床流行病學回顧性研究方法入組300例慢乙肝患者，探討慢乙肝中醫證型與免疫指標關系的研究，結果顯示，外周血 T細胞免疫功能在不同證型之間存在統計學差異：CD3+T細胞、CD8+T細胞百分比濕熱中阻證<肝郁脾虛證<瘀血阻絡證<肝腎陰虛證<脾腎陽虛證，而 CD4+T細胞、CD4+/ CD8+百分比則依次降低，說明中醫證型與免疫指標存在相關性。陳德良等[10]研究慢性乙型肝炎患者特異性CTL應答的情況與中醫證型之間的相關性，收集中醫辨證為濕熱中阻型和肝郁脾虛型的慢乙肝患者各30例，分別用重組HBcAg、HBsAg、混合肽段誘導兩組外周單個核細胞(PBMC)體外增殖，觀測誘導后CD8+T細胞(CTL)分泌IFN-γ數量，結果顯示：濕熱中阻組患者PBMC產生IFN-γ數量明顯升高，二者差異具有統計學意義(P<0.05)，提示濕熱中阻組CTL應答較肝郁脾虛組強。魏嵋等[11]通過對正常組及慢乙肝濕熱中阻證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡證的患者血漿蛋白進行蛋白質組學分析，發現與機體免疫功能相關的免疫球蛋白J(IgJ)在各證型之間分布有差異：瘀血阻絡證>肝腎陰虛證>脾腎陽虛證>肝郁脾虛證>濕熱中阻證。提示慢性乙肝各中醫證型組間存在免疫狀態的不同，隨著久病入絡、入血，肝臟病情越嚴重的證型其機體免疫紊亂程度加重，瘀血阻絡證病情較重，免疫紊亂程度最重。

2.4 證型與細胞因子水平 余亞平[12]等發現白介素-6( IL-6)、白介素-10( IL-10)在肝郁脾虛型、濕熱中阻型的 CHB患者均有升高，但二者比較有差異，濕熱中阻型IL-6水平明顯升高，肝郁脾虛型中IL-10水平較濕熱中阻型高，說明濕熱中阻型正邪雙方交爭激烈，免疫反應較劇，可能驅邪外出，但也可能加重機體損傷；而肝郁脾虛型正虛無力驅邪外出，導致病程纏綿，更容易慢性化。蔡林宏[13]在慢性乙型肝炎中醫證型與血清γ-干擾素(IFN-γ)之間的相關性研究中發現： 通過各組間IFN-γ比較：濕熱中阻組>肝腎陰虛組>肝郁脾虛組>瘀血阻絡組>脾腎陽虛組。 其中,濕熱中阻 IFN-γ最高，考慮原因可能為濕熱中阻的病機乃濕熱、疫毒侵襲人體，二者相結，膠著難去，郁阻中焦，屬“實證”，正氣奮起抗邪，正邪相爭劇烈，免疫反應較為活躍。

2.5 證型與乙肝病毒基因分型 許劍[14]等通過對慢乙肝患者 HBV DNA進行基因型檢測，分析乙肝病毒基因型與中醫辨證分型之間的相關性研究，結果顯示慢乙肝患者中濕熱中阻證及肝郁脾虛證以 B基因型為主，瘀血阻絡證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證則以 C基因型為主，提示B基因型患者可能由于熱毒偏盛，疾病活動較甚，而病情較輕；而C基因型患者可能濕邪偏盛、病勢纏綿，病情趨于較重。李筠[15]等通過測定不同中醫證型的慢乙肝患者外周血HBV DNA基因型，研究基因型與慢乙肝中醫辨證的相關性，發現B基因型者以虛癥為主，C基因型者虛實夾雜，以瘀血阻絡證為主的趨勢特點，但差異無統計學意義。上述研究結果有不一致，考慮可能是基因分型對于疾病遠期預后影響較大，而對于近期肝臟炎癥程度則無明顯影響。因此，慢乙肝的HBV基因分型是否與中醫證型存在相關性仍有待進一步探討。

2.6 證型與肝活檢組織病變特征關系 高風琴、李筠等[16]研究慢性乙型肝炎肝活體組織學病變特征與中醫證型關系，結果顯示，中醫辨證屬肝膽濕熱證的肝組織炎癥活動程度以中、重度為主，而肝組織纖維化程度較輕；而肝郁脾虛證患者肝組織炎癥較輕，纖維化程度則較重，纖維化程度≥S2所占比例較高。表明慢乙肝，病變早期中醫辨證以肝膽濕熱證為主，肝細胞炎癥較輕。隨著疾病進展，中醫證型以肝郁脾虛證居多，肝組織病變則以肝纖維化改變明顯。至肝硬化階段，則瘀血阻絡表現較明顯。吳福寧等[17]探討慢性乙型病毒性肝炎中醫辨證分型與肝組織學炎癥、纖維化程度的關系，結果發現肝郁脾虛證、濕熱中阻證患者中炎癥、纖維化程度以 G1～ G3級和 S1～ S2期為主，且肝郁脾虛證以輕度為主，瘀血阻絡證的肝活檢病變特征則多數呈重度炎癥及纖維化， 且以肝硬化為主。這與朱肖鴻[18]的報告一致，310例慢乙肝患者中濕熱中阻證、肝郁脾虛證纖維化程度以

3 總 結

綜上所述，當前學術界對于慢性乙型肝炎的中醫證型客觀指標研究已有相當大的突破，包羅了生化、病毒、免疫學、組織活檢病變特征等諸多方面，這對闡述慢性乙型肝炎的病因病機，辨證論治和預后分析具有一定的指導性意義。因此，中醫辨證的研究不應僅限制于傳統的四診，而需要綜合發揮現代醫學的優勢，聯合客觀指標，提高辨證準確性。

4 展 望

肝組織活檢是目前評價肝臟炎癥壞死及纖維化程度的金標準，對預后判斷、治療選擇及療效評估等具有重要臨床意義，但因其自身缺陷如創傷性、可重復性、取樣誤差、觀察者自身及觀察者間偏倚、患者的經濟負擔以及基層醫療水平的不足等而限制了臨床大面積應用。同時基于考慮目前一部分慢性乙肝病毒感染者雖然其肝功能正常，但肝活檢組織病變卻出現由輕微病變至肝硬化的系列改變。因此需要尋求除通過測定肝功能、組織活檢以外的其他手段以更有效、方便的指導慢乙肝中醫辨證論治的應用。

大量研究表明CRP與脂肪肝、慢性丙型肝炎(CHC)、CHB等肝病的炎癥程度以及原發性肝癌(HCC)的發生進展及預后密切關聯。在慢乙肝中，當機體免疫反應不同，誘導產生細胞因子作用也不相同，機體組織損傷的炎癥程度不同，CRP的含量有所差異[19-22]。因此，在CHB患者中CRP水平不僅能反應機體的炎癥程度，也間接反應了機體免疫應答狀態。

在中醫學理論中，正邪交爭的過程就是疾病發生發展的過程。在慢乙肝病情進展的不同時期，根據慢性乙型肝炎患者的不同臨床表現、舌、脈象等，出現了不同的中醫證型特點。而正邪交爭的過程與西醫學炎癥反應的過程相吻合，作為慢性乙型肝炎炎癥反應的重要指標─血清C反應蛋白，它的分布是否在中醫證型之間存在差異性，值得我們進一步研究。

[1] 中華全國中醫藥學會內科肝病專業委員會.病毒性肝炎中醫辨證標準(試行)[J].中醫雜志,1992,33(5):39-40.

[2] 中華中醫藥學會肝膽病分會.病毒性肝炎中醫辨證標準(2017年版)[J].中西醫結合肝病雜志,2017,27(3):193-194.

[3] 李 琦,高 宇,趙立銘,等.慢性乙型肝炎中醫證型與檢驗醫學指標相關性分析[J].檢驗醫學與臨床,2016,13(13):1794-1797.

[4] 王振常,毛德文,黃 彬,等. 慢性乙型肝炎中醫證型與生化及氧化損傷指標的相關性研究[J]. 遼寧中醫雜志,2010,37(3):390-392.

[5] 郭慧娟.慢性乙型肝炎中醫證型與實驗室檢測指標的相關性研究[D].中國中醫科學院,2016.

[6] 王曉忠,郭 峰,曾斌芳,等.慢性乙型肝炎患者中醫證型與HBsAg、HBeAg及HBV DNA定量分析的關系[J].中西醫結合肝病雜志,2010,20(6):341-342.

[7] 古偉明,楊以琳,呂永慧,等.慢性乙型肝炎中醫證型與相關性實驗指標關系[J].廣州醫藥,2012,43(1):42-45.

[8] 龔劍萍,陳迎春,方宏圖,等.血清乙肝PreS1Ag、HBeAg聯合檢測在慢性乙型肝炎中醫治療中的應用[J].浙江中醫雜志,2010,45(10):721-722.

[9] 田廣俊,談 博,池曉玲,等.慢乙肝中醫證型分布與免疫學指標、HBVDNA定量關系的研究[A].2012年(第3次)廣東省肝臟病學會中醫藥學專業委員會學術會議暨國家繼續教育項目《中西醫結合治療肝病進展學習班》論文匯編[C].廣東省肝臟病學會,2012:6.

[10] 陳德良,王少揚,黃德東,等.慢性乙型肝炎中醫證型與HBV特異性CTL應答相關性研究[J].福建中醫藥,2013,44(6):4-5.

[11] 魏 嵋,王曉棟,肖 斌,等.慢性乙肝中醫證型的機體免疫反應狀況分析[J].瀘州醫學院學報,2013,29(5):427-431.

[12] 余亞平,朱肖鴻.輕度慢性乙型病毒性肝炎不同證型IL-2、IL-6、IL-10水平的比較[J]. 浙江中醫雜志,2012,47(10):705-706.

[13] 蔡林宏,謝晶日.不同中醫證型慢性乙型肝炎患者血清IFN-γ和HBV DNA水平變化[J]. 實用肝臟病雜志,2013,16(3):265-266.

[14] 許 劍,何鮮平,吳孟晉.慢性乙型肝炎患者HBV基因型與中醫辨證分型的相關性[J].四川中醫,2011,29(1):17-18.

[15]] 李 筠.慢性乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸基因型與中醫辨證規律初探[A].中華中醫藥學會.中華中醫藥學會第三屆中醫方證基礎研究與臨床應用學術研討會論文集[C].中華中醫藥學會,2010:5.

[16] 高風琴,徐慧媛,李 筠.慢性乙型肝炎病理診斷與中醫證型關系初探[J].北京中醫藥,2010,29(7):525-526.

[17] 吳福寧,李 猛,李振前,等.慢乙肝中醫證型與肝活體組織病理分級分期相關性分析[J].中醫藥臨床雜志,2011,23(3):266-268.

[18] 朱肖鴻. 慢性乙型肝炎肝組織病理與中醫證型的研究[A]. 中國中西醫結合學會肝病專業委員會.第二十三次全國中西醫結合肝病學術會議論文匯編[C].中國中西醫結合學會肝病專業委員會,2014:1.

[19] Hao S，Wang Y，Gao G,etal. Hepatitis B Virus Upregulates the Expression of C-reactive Protein Both in vivo and in vitro[J].Ann Clin Lab Sci，2017，47(4):432-435.

[20] 卞光榮.CRP檢測在乙肝病毒感染者的臨床意義[J].放射免疫學雜志,2007,20(4):379-380.

[21] Ma LN，Liu XY，Luo X，etal. Serumhigh-sensitivity C-reactive protein are associatedwith HBV replication，liver damage and fibrosis in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatogastroenterology，2015，62(138):368-72.

[22] 顧華愛,汪月祥,李麗敏.慢性乙型病毒性肝炎患者血清細胞因子與超敏C反應蛋白水分析[J].中國全科醫學,2011,14(7C):2431．