升榮口服液聯合肝動脈介入化療栓塞治療原發性肝癌療效及機制研究*

喻小靜 蔡 惠 李強 陳萌 賀啟華 范志剛△

1.西安交通大學醫學院附屬漢中3201醫院腫瘤科 (陜西 漢中, 723000) 2.西安交通大學第一附屬附醫院血管外科

原發性肝癌發病率我國居于世界第一，癌癥死亡率肝癌占第二，全球癌癥死亡率肝癌居第三[1]，不同地區肝癌的病因不盡相同，在我國部分高發期達到30/10萬以上。因原發性肝癌初發癥狀不典型，確診時分期較晚，預后差[2]。經導管肝動脈內栓塞(TAE)或化療栓塞術(TACE)成為不能切除肝癌非手術治療常用方法，但由此帶來肝功能損害及身體不適等并發癥[3]。升榮口服液作為我院院內制劑用于腫瘤患者的康復已多年，在胃癌、肺癌等課題研究中均取得良好效果，近來對其劑型進行改良，更利于服用及吸收，課題組嘗試將其與TACE聯合治療原發性肝癌取得一定效果，現將部分研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于西安交通大學醫學院附屬3201醫院2012年3月至2016年12月住院患者，累計納入87例，其中TACE聯合組(升榮口服液+TACE)44例，TACE組43例。患者診斷、分期均按照《原發性肝癌診治規范2011版》[4]進行，TACE聯合組患者男32例，女12例，男女比為2.67:1，中位年齡52.3歲；TACE組：男30例，女13 例，男女之比為2.46:1，中位年齡51.8歲。病理類型包括肝細胞肝癌、混合細胞型及膽管細胞癌，治療前基本資料組間比較差異無顯著性意義。

1.2 病例選擇 ①納入標準：明確診斷為原發性肝癌、均為住院患者、預期生存>3月、KPS評分>60分、同意實施流式細胞術檢測免疫指標、重要臟器損害顯著如肝功能Child-Pugh分級B級以上者、自愿接受升榮口服液治療。②排除標準：非住院、預期生存<3月、KPS評分<60分、重要臟器損害顯著如肝功能Child-Pugh分級C級者、不同意檢測免疫指標及不接受升榮口服液治療者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 升榮口服液+TACE組：①升榮口服液 10ml，3次/d，餐后服用，3周/周期，同TACE同步使用,連續使用4周期。②TACE治療：采用Seldinger技術，經股動脈穿刺至肝固有動脈或其分支介入化療栓塞，藥物包括順鉑75mg/m2、表柔比星 70/m2及40%超液態碘化油10ml左右，明膠海綿顆粒用于栓塞血管，依據腫瘤體積及碘油肝內分布形態調整注入藥量，TACE治療據病情需要2～4次，間期28d,每二周期復查1次。③TACE組：單純TACE治療，方法、治療周期數同上，如出現Ⅱ度以上骨髓抑制時用重組人粒細胞集落刺激因子注射液(G-CSF)或白介素-11注射液(IL-11)支持。

1.3.2 骨髓支持方案 粒細胞減少：G-CSF 150ug，當白細胞(WBC)<3.0×109/L使用，1次/d，WBC >10.0×109/L停藥；血小板減少：IL-11 1.5mg，1次/d，血小板(PLT)<60.0×109/L使用，當PLT>100.0×109/L停藥。

1.3.3 療效評定方法及指標 按照相應診療規范制定實體腫瘤評判標準，以患者治療前、后的流式細胞術、上腹部增強CT進行比較，采取臨床表現(癥狀及體征)、影像學、KP評分、體重、血常規、生存質量(QOL)、免疫及肝、腎功能及不良反應等。

1.4 統計學方法 采用SPSS15.0軟件包對數據進行分析整理，計數資料采取χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者瘤體監測情況 兩組患者均在治療后3月時復查上腹部增強CT，根據治療前、后腫瘤變化的客觀評定，單項評價組間比較差異無統計學意義；但有效率(CR+PR)%比較，TACE聯合組77.27%高于TACE組55.81%，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者瘤體監測指標比較(%)

2.2 兩組患者生活質量及療效情況 升榮口服液聯合TACE治療能顯著改善原發性肝癌患者KPS、QOL評分，外周血常規及免疫系統評價指標等方面與TACE組比較，均有統計學意義(P<0.05)，見表2～5。

表2 兩組患者生活質量比較 [n(%)]

表3 兩組患者外周血常規指標比較

表4 兩組患者肝功能情況比較

表5 兩組患者免疫系統指標比較

2.3 兩組患者不良反應發生情況 見表6 。

3 討論

當前我國肝癌的發病率居世界首位，因肝癌致死排全球第二位，早期原發性肝癌以手術為主，但大約80%患者確診時錯失手術切除的時機[5]。大量研究已證實肝動脈化療栓塞(TACE)后可使肝癌組織血供受阻、病灶壞死，近期療效顯著；但肝臟多源血供、腫瘤交通支形成、血管畸形變異等，僅單純TACE很難根治，這點在臨床與病理方面均已證實，傳統中醫藥配合TACE 綜合治療局部晚期肝癌，發揮中藥常具備的多靶點治療效應，改善癥狀，延緩病情發展，改善生命質量，多周期TACE或聯合其他方式的綜合治療尤為必要[6]。中醫治療對肝癌對肝癌而言，作用有其二：①作為中晚期患者的主要治療方法；② 作為手術、放療、化療的輔助療法。主要作用機制[7]包括：①提高免疫功能，尤其是補益之品，如人參、黃芪等；②改善微循環如活血化瘀之品。不過中醫中藥治療多推崇辨證論治，有資料顯示對肝癌的中醫辨證論治療效優于單純化療。

升榮口服液組方以黃芪、人參為君藥扶正益氣，白術、薏苡仁為臣藥健脾升陽，佐以當歸、熟地、雞血藤、阿膠、枸杞、黃精及大棗等補血滋陰、助陽健脾，使藥包含莪術、山甲等清熱解毒、軟堅散瘀。全方經現代中藥制劑技術提取、濃縮制備成中藥口服液，主要有效成分包括人參皂甙Rg3、黃芪多糖、地黃素及黃精多糖等能刺激骨髓造血，調節免疫造血功能、抑制腫瘤細胞，免疫調節、影響細胞信傳導從而發揮抗腫瘤、改善肝功能、提高免疫力及生活質量的作用[8～10]。肝癌患者多影響脾胃、造血等，給予TACE治療導致骨髓抑制、胃腸道反應及肝功能損害，升榮口服液聯合介入治療有效率76.75%優于對照組54.77%，生活質量評分高于單純TACE組,白細胞、紅細胞、血小板受栓塞化療影響低于對照組，免疫細胞 CD3、CD4及CD8均較對照組改善。其作用機制可能與誘導肝癌細胞凋亡、抑制增殖、調節腫瘤細胞凋亡通路、抗誘突變，提高免疫并改善骨髓功能等有關[11～12]。

鄧蘭等[13]采用TACE聯合健脾益肝中藥治療能顯著提高原發性肝癌患者的近期療效；崔洪章等[14]觀察八寶丹膠囊對肝癌患者肝動脈化療栓塞術后并發癥影響發現可顯著改善肝功能損傷、術后發熱、術后腹痛等不適；苗同國等[15]觀察中藥聯合TACE對原發性肝癌患者外周血T淋巴細胞亞群、CD4/CD25調節性T淋巴細胞、腫瘤標志物、臨床療效及生活質量(KPS)評分影響時發現中藥聯合TACE可改善原發性肝癌患者的免疫狀況及生活質量。本組44例局部晚期原發性肝癌患者經TACE聯合升榮口服液治療后，腫瘤控制、生活質量、血象及免疫力等方面均得到改善，與上述有類似之處，且中成藥易保存、使用方便。綜述所述，認為升榮口服液聯合肝動脈介入化療栓塞治療原發性肝癌能提高療效與免疫功能、改善生存質量及造血能力，且使用方便，具有臨床推廣價值，值得進一步深入研究。