鹽補骨脂致藥物性肝損傷1例并文獻復習

王月清，何登明

［作者單位］271000山東泰安，解放軍88醫院全軍肝病診療中心（王月清，何登明）

藥品不良反應是合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI） 是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一，重者可致肝衰竭［1］。受傳統觀念及虛假宣傳的影響，傳統中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）常被認為無不良反應，實際上，TCM-NM-HP-DS作為DILI的病因在全世界越來越受到重視［1］。我國報道相關肝損害藥物涉及TCM者高達23%，位居所有病因的首位。補骨脂為常用TCM，現將1例鹽補骨脂致DILI病例報告如下，并進行相應的文獻復習。

1 病例資料

患者，女，61歲。因 “肝功能異常20余天”于2017-10-16入院。于2017-07-19因肺癌術后開始服用中藥調理身體，方劑如下：第一劑［清半夏10 g、陳皮 15 g、燙枳實 10 g、竹茹 10 g、茯苓（單）35 g、炙甘草 10 g、牡蠣 45 g（先）、醋鱉甲 30 g（先）1 袋、三七粉（沖）3 g、桔梗 15 g、浙貝母 20 g、土茯苓 25 g、黃芩25 g、蜜桑白皮 20 g、魚腥草30 g、白花蛇舌草35 g、半支蓮 15 g、連翹 25 g、金銀花 15 g、夏枯草15 g、桑臣（單）20 g、平蓋靈芝（單）10 g、瓜蔞 10 g、薤白 10 g，水煎服，2 次/d，1 劑/d］；第二劑［郁金20 g、醋延胡索 25 g、姜厚樸 15 g、炒蘇子 15 g、醋香附 15 g、北沙參 15 g、炒蒼術 45 g、生黃芪 40 g、黨參30 g、酒女貞子 25 g、黃云芝（單）10 g、東方云芝（單）10 g、生薏苡仁 30 g、柴胡 10 g、當歸 10 g、炒白芍20 g、炒白術 45 g、馬勃 10 g（單）1 袋、生山藥 35 g、枸杞子 20 g、蒲公英 20 g，水煎服，2 次/d，1 劑/d］。上述方劑服用1個月，服藥前、服藥后查肝功能正常。于2017-08-19調整方劑，去掉第二劑中的醋延胡索，加入鹽補骨脂 15 g，其余均未進行調整。2017-09-22查肝功：總膽紅素19 μmol/L、谷丙轉氨酶135 U/L、谷草轉氨酶86 U/L、谷氨酰轉肽酶30 U/L、堿性磷酸酶122 U/L。因無乏力、納差、惡心、腹脹等不適，故院外未治療。2017-10-15再次復查肝功：總膽紅素 20 μmol/L、谷丙轉氨酶 541 U/L、谷草轉氨酶236 U/L、谷氨酰轉肽酶 352 U/L、堿性磷酸酶131 U/L。遂來筆者所在醫院就診。無明顯乏力、納差、厭食等不適，無腹痛、黃疸、皮膚瘙癢、體重減輕等。無病毒性肝炎、其他慢性肝病史。無食物及藥物過敏史。入院查體：皮膚及鞏膜無黃染，未見肝掌、蜘蛛痣，肝脾未觸及。入院后查乙肝五項、丙肝抗體、甲肝抗體、戊肝抗體、抗HIV、巨細胞病毒抗體、EB病毒抗體、自身免疫性肝病抗體、銅藍蛋白均無異常，腎功能正常，INR 0.95；肝、膽、脾超聲未見異常。考慮藥物性肝損傷。立即停用煎服中藥，給予注射用硫普羅寧0.2 g，靜脈滴注1次/d；多烯磷脂酰膽堿注射液15 ml，靜脈滴注1次/d；五酯滴丸1150 mg，口服等保肝、降酶治療3次/d。治療9 d后復查肝功：總膽紅素15 μmol/L、谷丙轉氨酶158 U/L、谷草轉氨酶89 U/L、谷氨酰轉肽酶286 U/L、堿性磷酸酶114 U/L；治療15 d復查肝功：總膽紅素12 μmol/L、谷丙轉氨酶 77 U/L、谷草轉氨酶 62 U/L、谷氨酰轉肽酶222 U/L、堿性磷酸酶105 U/L。最后診斷：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型（谷丙轉氨酶10.8 ULN，R=10），急性，Roussel Uclaf因果關系評價法（RUCAM）10分（極可能，鹽補骨脂），嚴重程度1級。

2 討論

我國資料顯示，急性DILI約占急性肝損傷住院比例的 20%，且有逐年升高趨勢［1］；TCM-NMHP-DS在我國應用較為普遍，某種程度上甚至可稱為隨意，DILI的人群實際發病率并不明確。隨著健康體檢的廣泛推行和醫務人員認識的提高，預計會有更多的TCM-NM-HP-DS所致肝損害病例報道。

補骨脂為豆科植物補骨脂 （Psoralea corylifolia L.）的干燥成熟果實，味辛、微苦、性溫、歸腎、脾經，具有溫腎助陽、納氣、止瀉的功效。鹽補骨脂是補骨脂用鹽水拌勻，微潤，置鍋內用文火炒至微鼓起而制得，含香豆素類、黃酮類、單萜酚類、苯丙呋喃類，具有抗腫瘤、雌激素樣作用和抗氧化、抗菌、保肝、抗抑郁作用等［2，3］，多與其他中藥成分共用治療肝腎不足、脈絡痹阻、血瘀氣滯所致的腰肌勞損、骨性關節炎等。

近年，補骨脂引起的肝損傷逐漸引起了重視。鄧平香等［4］在2005年就觀察了口服不同劑量的單味補骨脂水提液及補骨脂復方水提液對實驗大鼠肝臟的影響，結果顯示，12周后灌服高劑量補骨脂水提液組大鼠組織學觀察可見部分區域的肝細胞出現混濁腫脹和脂肪變性，個別區域可見部分肝細胞壞死。周昆等［5］研究報道，無論補骨脂生藥粉還是水提物，均可造成大鼠肝臟增大、肝臟系數顯著升高，有20%的大鼠可出現中度彌漫性脂肪變性。張玥等［6］報道，除肝損傷外，補骨脂水煎液中補骨脂素和異補骨脂素對腎和肺亦有較強的靶向選擇性［7］。張玉順等［8］報道了其對小鼠的腎毒性；Takizawa等［9］報道了其對大鼠的生殖毒性；趙子婧等［10］發現單次經口給予高劑量補骨脂可引起大鼠腎損傷，但未見明顯肝毒性。

含有補骨脂的復方制劑引起肝損害的臨床報道病例中，涉及的復方制劑有壯骨關節丸、仙靈骨葆膠囊、骨康膠囊、荷丹片、補肺活血膠囊等［11］。其中，壯骨關節丸經中補骨脂對肝功能也有輕微影響［11］；仙靈骨葆膠囊所致肝損害可能與其制劑中的淫羊藿和補骨脂均有關［12］。

該例肝損害發生在原方基礎上加用了鹽補骨脂后，無其他相關因素，RUCAM因果關系評分為極可能，肝細胞損傷型的臨床類型符合動物模型補骨脂基礎實驗研究［4-6］，損傷程度不重，停藥后恢復快。此外，補骨脂所致肝損傷以女性為多見［12］，該例患者亦為女性。

保肝藥物對于DILI大多具有良好的作用，肝細胞型DILI宜使用促進細胞再生及保護細胞膜作用的藥物，如還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑等。本例患者為肝細胞損傷型DILI，但在治療中未選擇甘草酸制劑。趙子婧等［10］研究發現補骨脂與甘草配伍使補骨脂酚在大鼠體內的毒代動力學發生了改變，增加了補骨脂酚在大鼠體內的吸收，抑制了補骨脂酚的代謝，從而增大了補骨脂酚在大鼠體內的暴露量。因此，對于疑似補骨脂引起的肝損傷，可適當選擇非甘草酸類的保肝藥物。

總之，臨床應用含補骨脂藥物成分的中成藥或方劑治療時，應密切關注肝功能變化情況，建議至少兩周檢查一次肝功能，出現肝功能異常者及時停藥，適當選擇保肝藥物治療。