靜息態功能磁共振在阿爾茨海默病早期診斷的研究進展

厙映霞，王帥文，張宏霞，李云和，郭順林

蘭州大學第一附屬醫院放射科，蘭州730000

阿爾茨海默病(Alzheimerˊs disease，AD)是一種大腦神經元的退行性病變，主要由神經元細胞外β淀粉樣蛋白沉積和細胞內tau蛋白過度磷酸化形成的老年斑和纏結的神經原纖維所致，現階段，其病因及發病機制仍未明確。AD按其病程依次分為臨床前期(preclinical)、輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆(dementia)三個階段。據統計，全世界有AD患者2.4億[1]，預測2050年，AD患者可達9.6億，若給予干預，可以很大程度降低AD給全球帶來的經濟負擔[2-3]，因此早期明確診斷至關重要。目前臨床主要依靠臨床癥狀及神經心理學測試，缺乏客觀證據，因此，神經影像學有望成為診斷標志物。研究表明，AD在發生可視化結構改變之前，相應腦區的功能已經出現了異常[4]，rs-fMRI通過測量血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號間接反映神經元自發活動，可以實現早期腦功能異常的探索。rs-fMRI操作簡單、無創、無需實驗任務，患者易于配合，有多種分析方法[5]，較任務態更易于應用于臨床AD風險人群[6]，因此，可廣泛應用于臨床。

1 rs-fMRI的基本原理及方法

靜息態BOLD-fMRI最早由Ogawa等[7]提出，主要依據神經元興奮后局部血流增幅大于耗氧，因此激活區較非激活區去氧血紅蛋白減少，由于去氧血紅蛋白為順磁性物質，可降低氫質子周圍磁場穩定性，縮短T2*衰減時間，非激活區相對于激活區T2*WI呈低信號，作為一種新的功能性成像[8]，豐富了fMRI的方法。

rs-fMRI包括腦局部活動、腦區間功能連接(funtional connectivity，FC)及腦網絡分析三部分，其中局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF)用于腦局部活動的研究。

2 基于rs-fMRI的AD研究

2.1 腦局部活動

2.1.1 局部一致性

2004年Zang等[9]提出了ReHo的計算方法，首先選定某一體素，計算該體素與相鄰體素之間時間序列Kendall和諧系數(Kendall coefficient of concordance，KCC)，用來衡量一系列體素的BOLD信號，反映腦區內在特征，從而獲得全腦各領域的一致性。Zhang等[10]發現MCI及AD默認網絡相關腦區ReHo值均異常，且與臨床記憶及其他認知能力呈正相關，只有MCI左側頂下小葉ReHo值高于正常被試，可解釋為一種代償機制。重要地，ReHo對正常組、MCI及AD診斷特異度和靈敏度均超過80%，對三者鑒別準確率達71.4%。Luo等[11]將遺忘型MCI (amnestic MCI，aMCI)分為單域aMCI (single-domain aMCI，SD-aMCI)和多域aMCI (multi-domain aMCI，MD-aMCI)，發現SD-aMCI較對照舌回及顳上回ReHo值增高，顳內側回減低，MD-aMCI較SD-aMCI楔前葉、舌回、中央后回及顳上回ReHo值減低，與AD后扣帶回/楔前葉的ReHo明顯降低[12]相似，提供了MD-aMCI較SD-aMCI更易轉化為AD癡呆的證據。相關分析左側舌回的ReHo值與蹤跡描繪測驗(Trail-Making Test，TMT-A/B)明顯相關，顳上回的ReHo值與簡易智能狀態檢查量表(minimum mental state examination，MMSE)負相關，舌回與視覺及文字識別相關，顳上回與聽覺及語言相關，可解釋為一種與臨床指標一致的認知、識別代償機制。彭琪等[13]研究aMCI和非遺忘型MCI (non-amnestic MCI，naMCI)發現相對于對照，aMCI及naMCI組均出現右側額葉ReHo值下降， 顳葉及內側顳葉皮層ReHo值增高，而相對于naMCI組，aMCI組左側前額葉、左側顳中回ReHo值增高，右側小腦ReHo值減低，提示aMCI與naMCI患者自發腦功能活動存在差異。鑒于此，他們認為腦區自發活動的改變模式也許提供MCI/AD診斷、轉歸、代償及不同亞型鑒別的影像學證據。另外，Peraza等[14]對路易小體(Lewy bodies)和AD癡呆研究發現，默認網絡和感覺運動網絡相關腦區的ReHo值分別異常，說明ReHo分析還可用于對疾病病因學的探究。

2.1.2 低頻振幅

ALFF是研究腦部功能活動BOLD信號相對基線波動的幅度，從能量方面反映靜息狀態下大腦各區域自發活動水平的高低[15]。2007年由Zang等[16]提出，首先提取出每個體素的時間序列，濾波得到低頻段(0.01～0.08 Hz) BOLD信號，之后經傅里葉變換(fourier transform，FFT)獲得頻率域，進而得到對應的能量譜，再取平方根得到ALFF。Weiler等[17]對正常、aMCI及輕度AD研究發現，aMCI較正常顳區ALFF減低，AD較正常后扣帶回ALFF減低，aMCI較AD后扣帶回增高，提示早期AD的一種代償機制。Zhao等[18]的研究結果發現aMCI較正常左側顳上回、右側顳中回、右側頂下小葉及右側中央后回ALFF減低，頂下小葉是默認網絡(default mode network，DMN)后部延續的腦區之一，其減低的活動性表明aMCI者記憶功能損害，AD情景記憶明顯受損，暗示aMCI是AD癡呆的臨床前期。而左側額中、上回ALFF增加，暗示aMCI額葉有效代償，更好理解aMCI認知的代償機制。綜上表明，ALFF可以提供早期AD腦區活動能量異常及代償機制的證據。Ren等[19]發現MCI右側殼核ALFF值較正常兩年后明顯減低，并且隨著時間及AD嚴重程度與記憶減退明顯相關，說明ALFF值也許會成為AD相關神經退變的早期指標，并對疾病嚴重程度及腦區定位有一定意義。

2.2 腦區間功能連接

FC為空間上遠隔神經元之間活動時間上的相關性，腦區間功能關系以時間序列之間的一致性表示[20]，采用皮爾森偏相關系數(r)度量腦區之間相關程度，其值介于1～-1之間，絕對值越大，表示相關性越強。研究中常用Fisher’s公式將r轉換為t值進行標準化，便于正態分布統計分析。FC的方法主要包括種子點或感興趣區(region of interest，ROI)相關分析法、獨立成分分析法(independent component analysis，ICA)及基于體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)等。

Liu等[21]采用ROI方法，研究15例抑郁癥AD與17例非抑郁癥AD患者前扣帶回亞區域靜息態FC(resting state FC，rs-FC)，發現抑郁癥AD較非抑郁癥前扣帶回背部與右側枕葉及舌回之間FC減低，減低的FC也許可以為AD抑郁癥神經病理生理學提供重要依據。Wang等[22]采用相同方法研究遲發型AD家族史、非APOEε4等位基因攜帶陽性者，發現DMN特異腦區(后扣帶-顳中回)功能連接減低，提示后扣帶回-顳中回FC減低也許成為AD未知遺傳因素的一個早期影像學標志。Li等[23]研究AD及MCI發現進展為AD的MCI，左側角回與枕中回、雙側頂下小葉、前額葉背外側、顳橫回以及雙側枕中回之間功能連接明顯減低；姚洪祥等[24]對aMCI患者縱向研究發現，杏仁核與額-顳-枕中回、前扣帶回、左側楔葉-后扣帶回-楔前葉結合部之間功能連接1年之后明顯減低，上述研究提示FC異常的模式可能是評價MCI向AD轉化的潛在生物學標志。覃媛媛等[25]以后扣帶回為感興趣區對AD進行研究，發現后扣帶回與左側楔前葉-扣帶回、左側額上-中回、中內側回、右側楔前葉-扣帶回、右側顳下-中回、右側角回的功能連接明顯減弱，暗示后扣帶回功能連接的變化可作為AD早期診斷的敏感指標。一項rs-fMRI多中心研究結果顯示，AD及MCI楔前葉、頂下小葉、雙側顳葉及額內側回功能連接減低[26]，再次提供AD患者MDN相關腦區損害的證據。另外，Wang等[27]對針灸治療AD研究，發現海馬相關腦區減低的功能連接針灸治療后增加，提示FC也許可以作為臨床療效評估的依據。

Tao等[28]采用ICA方法將aMCI分為輕、中和重度研究發現，輕度較中、重度DMN (左側楔前葉和頂上小葉)功能連接增加，相關分析FC與認知有關，提示左側楔前葉及頂上小葉在aMCI病情進展中相當重要，提示FC也許是AD發現早期功能紊亂、疾病進展的有力工具。

VMHC方法[29]用來評估兩半球等位體素之間的靜息態功能連接，該連接的強度可以直接反映半球之間的協同性，代表靜息狀態下兩體素時間序列的相關系數。Wang等[30]發現AD及MCI較正常前部腦區(前額葉皮層及其亞區) VMHC減低，而后部皮層增加，感覺運動區MCI大于AD及正常，枕回AD小于MCI及正常，并且VMHC減低腦區與胼胝體膝部彌散張量成像形態學分析呈明顯正相關，表明AD或MCI兩半球之間功能連接有特定的改變模式，并且與中線白質結構的完整性明顯相關，可以將VMHC作為AD兩半球間功能連接退變的標志物。

2.3 全腦網絡與基于圖論的拓撲學分析

大腦是一個復雜的整體網絡結構，可劃分為默認網絡、額頂網絡(fronto-parietal network，FPN)、執行網絡(executive network，EN)、突顯網絡(salience network，SN)等，AD典型表現出DMN破壞，因此DMN成為最新研究熱點之一。2001年，Raichle等[31]首次定義了DMN，在任務態下表現為持續負激活區，而在靜息態時神經活動高度活躍，主要包括后扣帶回/楔前葉、海馬、前扣帶回腹側、內側前額葉、角回、外側顳葉等[32]。隨著rs-fMRI對AD的研究，全腦功能連接研究腦網絡之間關系以及基于圖論腦網絡分析已經受到廣泛關注[33]。

Klaassens等[34]研究正常成年、老年人與AD發現，正常老年人較年輕者廣泛功能連接減低，可以解釋為衰老過程中正常認知等功能的退變；而AD較正常老年僅DMN-楔前葉功能連接明顯減低，暗示DMN-楔前葉失連接也許作為AD病理改變標志物。Zheng等[35]應用ROI方法研究AD小腦亞區，發現參與默認、視覺及輔助運動網絡相關認知亞區功能連接異常，可預測小腦功能完整性受損，該發現為失連接綜合征提供新的證據，可能成為未來早期診斷AD的標志物。Griffanti等[36]研究多奈哌齊治療后認知改變與AD相關網絡功能連接變化是否有相關性，發現眶額網絡功能連接增加，提示特定網絡FC的變化也許可以用來評估AD的療效。周鵬等[37]研究AD、MCI及正常老年人發現，AD中央執行網絡(central executive network，CEN)的右背側楔前葉與右側前額葉皮層、DMN的雙側內側前額葉皮層與雙側角回及雙側后扣帶回和背側注意網絡(dorsal attention network，DAN)的雙側頂上小葉腦區功能連接均有顯著下降，而MCI僅僅CEN的右側后頂葉皮層腦區功能連接有所下降，該結果不僅印證了AD患者腦網絡功能連接變異特征與其認知障礙病情變化相符，而且有望為探索MCI轉化至AD的病理機制和基于腦網絡功能連接分析進行AD早診提供參考。

基于圖論分析將大腦看作由一系列節點彼此之間通過代表兩節點功能連接強度的邊形成的網絡，常用的量化參數包括特征路徑長度、聚類系數、特征向量中心度和介數等。特征路徑長度指任意兩節點之間最短路徑長度平均值，反映腦網絡的整體效率；聚類系數是相鄰節點之間實際存在與可能存在邊數的比值，反映局部效率；介數為通過某一節點最短路徑的數目，代表該節點在某一網絡有效交流及整合能力；特征向量中心度代表節點之間緊密關聯性。

Golbabaei等[38]研究發現AD全腦聚集系數、全腦效率明顯減低，特征路徑長度增加，表明信息處理效率減低而環路增加，提供了AD腦網絡失連接的證據。Parker等[39]因果分析提示額葉同步性增加，頂枕區同步性減低，反映了額葉與尾狀核之間功能連接廣泛性減低。Golbabaei等發現緣上回的介數及特征向量中心度增加，左側緣上回的向量中心度與癡呆評分(clinical dementia rating ，CDR)明顯負相關，右側嗅回的局部效率與MMSE及CDR負相關，嗅皮質、緣上回參與語言感知、問題處理過程并影響記憶，可解釋為代償機制。雙側海馬、杏仁核及頂上回的節點強度、聚類系數及節點路徑長度明顯變化，暗示該區域內失連接存在，與一項AD模型小鼠研究[40]海馬代謝發現海馬N-乙酰天冬氨酸(NAA) 、谷氨酸(Cho)、葡萄糖(Glu)的濃度較對照組明顯降低，肌醇有升高的趨勢相吻合，可以解釋為神經元及突觸功能減低，周圍膠質增生，從代謝角度反映失連接存在的機制。建立簡明精神神經量表(neuropsychiatric inventory questionnaire，NPI-Q)與左側頂上回的特征路徑長度正相關，與左側頂上回、左側島葉聚類系數、節點強度負相關，MMSE與左側島葉節點強度正相關，左側頂上回參與記憶工作處理，島葉輸出子區涉及記憶重要區豆狀核，均可以解釋AD工作記憶能力減退。Seong等[41]進一步研究，發現MCI及AD較正常左側海馬特征向量中心度明顯不同，AD較正常及MCI左側殼核明顯不同，AD較正常丘腦與其他腦區之間功能連接明顯減低，暗示AD受累腦區更廣泛。另外，圖論分析可對AD、MCI與正常進行辨別，Khazaee等[42]利用邊、節點等多種測量方法，當閾值為0.19時，診斷AD準確度可達100%；后來又納入MCI組，采用機械學習算法，診斷AD、MCI及正常準確度達93.3%，特異度達100%[43]。上述結果表明基于圖論分析腦網絡可以提供AD臨床診斷的客觀工具。

3 小結

近年來，靜息態BOLD-fMRI研究在臨床研究中已經廣泛開展。目前較統一的結果顯示AD患者異常腦功能主要位于DMN相關腦區，另外，小腦相關認知亞區域也有異常。未來研究中，更需要大樣本、縱向研究進一步證實目前的各種結論。同時，結合DTI、IVIM及MRS等結構、代謝功能成像方法，期待早日明確AD病理生理機制，并為AD治療提供有意義的依據。

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