讓骨髓移植更簡單

王君平 鐘艷宇

前不久，北京大學血液病研究所所長、北京大學人民醫院血液科主任黃曉軍，正是憑借他領銜的課題組針對白血病治療所提出的“北京方案”，第二次登上了國家科學技術獎勵大會的領獎臺。

治療白血病，造血干細胞移植（俗稱骨髓移植）是有效治愈方式之一，但按傳統理論，“人類白細胞抗原全合同胞始終作為首選供者”，骨髓移植需要供者和接受者的人類白細胞抗原一致，否則極易發生嚴重排異反應，但尋找移植配型猶如大海撈針，骨髓供體來源不足成為世界性難題。

黃曉軍則提出，“骨髓移植不用再全相合配型”，解決供者來源問題，單倍型是最好方案。單倍型移植即在父母與子女之間、堂表親之間的移植，只要求人類白細胞抗原配型部分相合，該技術將為需要進行造血干細胞移植但又找不到全相合配型的患者，提供了更多救治機會。這一技術方案被國際同行稱為“北京方案”。

黃曉軍帶領團隊從十幾年前就開始在半相合配型移植領域進行研究。骨髓干細胞中的T細胞，是難以跨越的障礙。T細胞具有很強的攻擊性，既會攻擊患者體內的正常細胞，導致抗宿主病，也能殺死腫瘤細胞，成為患者重建免疫的支點。能“鎮得住”T細胞的，是一種叫作粒細胞集落刺激因子的藥物。它能將骨髓里的造血干細胞趕到外周血中，讓T細胞變“乖”，再加上一種短暫抑制T細胞功能的藥物抗胸腺球蛋白藥，形成了“北京方案”的雛形。2014年，憑借這一方案，黃曉軍臨床實現了抗白血病作用與移植物抗宿主病分離，提高了造血干細胞移植的安全性和有效性，第一次登上了國家科學技術獎的領獎臺。

如今，“北京方案”治療急性白血病和重型再生障礙性貧血患者的總體生存率達75%～89%，取得與同胞全合移植一致的療效，使單倍型相合供者可以替代全合同胞供者，“實現人人都有造血干細胞移植供者”。目前，由黃曉軍領銜的北京大學人民醫院血液科，已成為全球最大的單倍體移植中心，也是患者移植生存率最高的移植中心。“北京方案”推廣至全國92家移植中心及法國、意大利等10余家海外中心。

但是，單倍型移植的廣泛應用帶來新問題：誰是最好的造血干細胞移植供者？單倍型移植是否能作為首選而不僅是人類白細胞抗原同胞全合移植的后備補充？

黃曉軍課題組進行了對比研究，一類是北京大學人民醫院等514例人類白細胞抗原同胞全合移植，一類是685例“北京方案”單倍型移植病例，兩種類型3年無病生存率分別為74%和75%；供者則優選年輕、男性、ABO血型相合的對象。

“臨床研究發現，單倍型移植與經典同胞全合移植療效一致，移植模式不是影響患者生存的主要因素。對于患者來說，人人都有供者的時代真正來臨。”黃曉軍說，最新研究預期，骨髓移植將進入一個根據患者具體病情，分層乃至個性化供者選擇的“精準”時代。

“我的近期目標是做更好的移植，但真正的夢想是消滅骨髓移植。”黃曉軍說。

提高療效 創建個性化移植方案

項目組針對移植物CD4/CD8比例篩選出的移植物抗宿主病高危人群，予小劑量激素強化免疫抑制的預防新方案，使高危人群II-IV度移植物抗宿主病發生率由48%降至21%。《J Clin Oncol》同期配發專論：“為新的GVHD預防方案研發提供了范例，值得其他移植領域仿效”；強化預處理方案+微小殘留和移植物抗宿主病雙標記指導的移植方案，使難治白血病無病生存率達53%～64%；減低預處理強度的移植方案，使年齡大病人（≥50歲）與年輕病人（<50歲）單倍型相合移植療效一致，使單倍型相合移植成為治愈重型再生障礙性貧血的有效方案。正是針對不同狀態、不同年齡、不同疾病創建的個性化移植方案，顯著提高單倍型相合移植療效。

突破瓶頸 優化供者選擇原則

“單倍型相合移植體系”克服了人類白細胞抗原（HLA）不合對移植療效的影響，突破傳統供者選擇限制；供者特異性HLA抗體是導致移植排斥主要原因，創建了首選供者特異性HLA抗體陰性、年輕、男性單倍型供者的優化選擇原則。《Blood》同期配發專論：“全球50%以上單倍型移植采用北大建立的體系，供者選擇原則將使眾多病人受益”。成果同時寫入英國免疫遺傳學會《HLA配型和供者選擇指南》。

構建屏障 創立感染防治體系

“北京方案”通過利妥昔單抗+過繼細胞治療的序貫方案，使移植后EB病毒相關淋巴細胞增殖性疾病完全緩解率達91%；二級預防使移植后真菌感染的復燃率降至8%。項目組建立適合單倍型移植特點的感染防治體系，為“北京方案”療效的提高提供保障，該成果成為中國血液抗真菌指南的基礎，被寫入美國、歐洲、意大利等國指南和共識。

國際推廣 “人人有供者”成為可能

“北京方案”推廣至全國92家移植中心及法國、意大利等10余家海外中心，10000余病人受益。第一完成人作為主席主辦國際學術組織年會6次，國內學術會議9次，累計培訓醫生11800人次；本項目成果納入歐美8項國際領域指南/共識，主編3項國內領域指南/共識，同時編入國際權威造血干細胞移植教材、歐洲血液學協會繼續教育教材；在國際范圍內進行了推廣，推動了全球單倍型移植的快速發展。