糖原累積癥合并高脂血癥性胰腺炎致區域性門脈高壓1例報告

張 娟， 沈滬佳， 王 超， 陳茂培， 徐 馨， 鄭蘇蘇， 林佳佳， 景楚瑜， 張雪霞， 張博恒， 李 蕾*

1. 復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤內科，上海 200032 2. 復旦大學附屬中山醫院消化內科，上海 200032

糖原累積癥(glycogen storage disease, GSD)是一類遺傳性糖代謝障礙疾病。GSD典型臨床表現為反復低血糖、高脂血癥、高乳酸血癥、高尿酸血癥，并存在患者生長發育落后和青春期延遲等現象。高脂血癥(特別是高三酰甘油血癥)，與急性胰腺炎以及復發性胰腺炎的密切聯系已被國內外廣泛證實[1]。胰腺炎反復發作可累及脾靜脈，造成靜脈血管受壓；同時炎癥侵蝕造成血管痙攣、內膜損害和血流瘀滯，引起脾靜脈血栓形成，造成脾胃區靜脈系統壓力升高，導致胃底靜脈曲張，引發上消化道出血等一系列并發癥。本研究為對GSD合并高脂血癥性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis，HLP)所致的區域性門脈高壓(regional portal hypertension, RPH)患者進行臨床分析，以提高臨床醫師對GSD合并HLP所致的RPH的認識。

1 病例資料

1.1 病 史 患者，男性，25歲，因“反復嘔血、黑便5 d”于2017年4月17日入院。患者于2017年4月14日晚餐后無明顯誘因突發嘔血1次，伴嘔吐胃內容物，輕微上腹部不適，數次黑便(嘔血及黑便量均記憶不清)，無頭暈、頭痛，無黑朦、暈厥，無胸悶、胸痛，無腹痛、腹瀉，無皮膚鞏膜黃染、精神行為異常等，未予重視，未行特殊處理。第2日于室外活動過程中再發嘔血1次(量不詳)，伴一過性黑朦，遂于外院急診就診。血常規提示，血紅蛋白57 g/L，予補液、禁食、抑酸、止血等治療，輸注(B+)懸浮紅細胞4 U及冰凍血漿200 mL，后嘔血癥狀未再出現。2017年4月17日復查血常規提示，血紅蛋白71 g/L；電子胃鏡示“淺表性胃炎，胃底靜脈曲張”(圖1)；腹部彩超示“肝、脾腫大，膽囊結石”，考慮胃底靜脈曲張破裂出血，建議轉診我院進一步檢查及治療。自發病以來，患者精神、睡眠稍差，遵醫囑禁食，后半流質飲食，糞便由黑轉黃，小便無特殊，體質量近期未見明顯改變。

患者既往于1997年9月(4周歲)因發現腹部膨隆于當地醫院就診，查體發現肝脾大，B超檢查提示肝脾大，肝功能檢查提示總膽紅素/直接膽紅素正常，凝血酶原時間延長。1998年2月4日為進一步明確病因于復旦大學附屬兒科醫院就診。實驗室檢查：血常規示血紅蛋白108 g/L、白細胞6.8×109/L、中性粒細胞百分比60%、淋巴細胞百分比40%、血小板168×109/L；尿糞常規正常；生化檢查示谷氨酸氨基轉移酶49 U/L、天冬氨酸氨基轉移酶<40 U/L、蛋白電泳正常、血膽固醇正常、腎功能正常；空腹血糖3.5 mmol/L(3.9～5.8 mmol/L)，葡萄糖耐量實驗提示空腹3.8 mmol/L(3.9～5.8 mmol/L)、1 h 5.0 mmol/L(6.6～9.3 mmol/L)、1.5 h 5.5 mol/L(5.5～7.7 mmol/L)。1998年2月21日再次復查，血生化示谷氨酸氨基轉移酶91 U/L、天冬氨酸氨基轉移酶101 U/L；B超示肝腫大、損傷(符合代謝性疾病)，肝上界位于第4肋間，斜徑10.3 cm、肋下長8.9 cm、劍突下長8.9 cm；肝穿刺病理結果：免疫組化示HbsAg(-)、HbcAg(-)、HCV-NS5(-)；電鏡檢查顯示肝細胞質內大量糖元顆粒，其他細胞器減少，線粒體有異形，部分細胞核內亦可見糖原顆粒，肝竇旁星狀細胞可見，伴少量膠原纖維。電鏡所見與光鏡形態相符，故明確診斷為GSD。之后不規律服用生玉米粉，無其他用藥及治療。

圖1 該例患者胃鏡檢查結果

胃底黏膜粗大，見曲張靜脈、表面血泡. A：食管齒狀線；B：胃體上部大彎；C：胃底；D：胃底；E：幽門口；F：十二指腸球部；G：胃角；H：胃體下部

患者有痛風史數年，口服別嘌醇及碳酸氫鈉治療。患者有高三酰甘油血癥數年，規律服用非諾貝特治療。患者于2014年12月8日行連續腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)及降脂治療，血生化顯示三酰甘油4.61 mmol/L，2015年10月6日為16.80 mmol/L、2016年4月27日為9.60 mmol/L，分別于南京軍區總院及江陰市人民醫院就診，明確診斷為急性重癥HLP，予以禁食、抑酸、補液、抑制胰酶分泌、抗感染、CRRT及對癥支持治療后好轉。患者系G1P1足月順產兒，無窒息搶救史。否認家族中有類似疾病，未婚未育。

1.2 體格檢查 患者體質量48 kg 、身高163 cm；入院體溫37.0℃、脈搏80次/min、呼吸20次/min、血壓111/66 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體型消瘦，貧血貌，神志清晰，精神尚可，自主體位，查體合作。全身皮膚較蒼白，無黃染，未見皮疹及出血點，無肝掌、蜘蛛痣。雙肺叩診清音，聽診呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心前區無隆起，心界不大，心率80次/min，律齊，未聞及病理性雜音。腹部平軟，無壓痛和反跳痛，肝肋下5 cm，邊緣柔軟，脾肋下未及，肝腎區無叩擊痛，腸鳴音4次/min。左側膝關節腫脹，皮溫稍高，有壓痛，雙下肢無浮腫，足背動脈搏動可，神經系統檢查(-)，外生殖器發育正常。

1.3 實驗室檢查 血常規提示，紅細胞計數2.55×1012/L、血紅蛋白72 g/L、血小板計數213×109/L、白細胞計數4.00×109/L、中性粒細胞百分比51.9%、紅細胞沉降率為46 mm/h。尿常規提示，蛋白；糞常規正常，糞隱血陰性。肝功能提示，總膽紅素13.3 μmol/L、直接膽紅素5.7 μmol/L、總蛋白65 g/L、白蛋白41 g/L、球蛋白24 g/L、白球比值1.7、丙氨酸氨基轉移酶29 U/L、天冬氨酸氨基轉移酶24 U/L、堿性磷酸酶80U/L、γ-谷氨酰轉肽酶127 U/L、總膽汁酸2.0 μmol/L、乳酸脫氫酶91 U/L、膽堿酯酶7474 U/L、尿素 3.6 mmol/L、肌酐50 μmol/L、尿酸752 μmol/L、高敏C反應蛋白42.7 mg/L、乳酸6.70 mmol/L。糖代謝檢查顯示，葡萄糖3.6 mmol/L、糖化白蛋白8.2%，糖化血紅蛋白4.7%；脂代謝檢查顯示，總膽固醇6.30 mmol/L、三酰甘油 9.02 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇2.87 mmol/L、非高密度脂蛋白膽固醇5.49 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇0.81 mmol/L、載脂蛋白A-I 1.37 g/L、載脂蛋白B 1.61 g/L、載脂蛋白E 140 mg/L、脂蛋白(a)44 mg/L。凝血功能檢查顯示，凝血酶原時間12.2 s、凝血酶原時間比值為1.11、國際標準化比值 1.11、凝血酶時間15.0 s、活化部分凝血活酶時間22.3 s、纖維蛋白原5 280 mg/L、D-二聚體 0.19 mg/L。心臟標志物、電解質、肝硬化、乙肝標志物指標未提示異常。

1.4 CT檢查 CT檢查(圖2)示，食管下段及胃底見擴張扭曲靜脈，腸系膜上靜脈部分屬支迂曲擴張，胰尾區見一囊性灶(約23 mm×28 mm)，增強無明顯強化，稍壓迫脾靜脈，提示RPH伴食管胃底靜脈曲張、肝右葉血管瘤、膽囊結石、雙腎囊腫。肝脾超聲示：脾門處脾靜脈透聲差，提示血流緩慢或可疑栓子；脂肪肝，肝右葉實質占位，提示血管瘤；膽囊結石，膽囊內膽泥淤積；雙腎囊腫。

圖2 CT示區域性門脈高壓伴食管胃底靜脈曲張

A：胰尾區脾靜脈稍受壓；B：胃底靜脈曲張；C：食管下段及脾門見擴張扭曲靜脈；D：腸系膜上靜脈部分屬支迂曲擴張，胰尾區一囊性灶，大小約23 mm×28 mm，增強無明顯強化，壓迫脾靜脈

1.5 診治經過 目前診斷為急性上消化道出血(胃底靜脈曲張破裂)，RPH，肝GSD，胰腺假性囊腫，高脂血癥，肝右葉血管瘤，膽囊結石，雙腎囊腫，痛風。患者入院后已無活動性出血，繼續半流質飲食，并予抑酸、保肝、升糖等對癥支持治療，考慮患者反復胰腺炎發作引起脾臟血管阻塞致RPH、胰腺假性囊腫進一步加重RPH，導致胃底靜脈曲張破裂。經我院普外科會診及討論，有行外科手術治療的指征，綜合患者情況，與家屬商議后決定擬行賁門周圍血管離斷術+脾切除手術治療。2017年6月29日患者于我院普外科進行復診并手術，探查腹腔無明顯腹腔積液，肝臟增大，胃周血管增粗，脾腫大約25 cm×15 cm×10 cm、與周圍重度黏連而分離困難，遂行賁門周圍血管離斷術，逐支縫扎胃短血管分支，分離結扎胃體部至賁門下方。患者術后恢復，出院。出院至末次隨訪，患者無嘔血、黑便。

2 討 論

GSD是一組由于先天性酶缺陷所造成的代謝性疾病，其共同的生化特征是糖原代謝異常。GSD多屬分解代謝缺陷，使糖原異常堆積。根據酶缺陷不同及發現的時間順序，GSD分為14型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ型以肝臟病變為主，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型的肝臟受損嚴重，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉受損為主。患者癥狀的輕重取決于糖原轉化為葡萄糖的障礙程度。各亞型臨床表現不同，預后差異也大。Ⅰ型根據酶缺乏的不同分為3個亞型，Ⅰa型即葡萄糖-6-磷酸酶缺乏；Ⅰb型即葡萄糖-6-磷酸微粒體轉化酶T1缺乏；Ⅰc型即無機磷酸鹽微粒體轉化酶T2缺乏。其中Ⅰa型較為常見，又被稱為Gierke病，為常染色體隱性遺傳，具體位點位于17q21的G6PC基因(glucose-6-phosphatase-a gene)，最常見的基因突變為G6Pase基因外顯子5核苷酸位點727處純合子型 G的單個堿基突變(G727T)[2]。GSDⅠa型臨床上常以肝臟腫大、生長發育落后、低血糖、抽搐、反復鼻衄、腹瀉、嘔吐等癥狀為首發癥狀[3]，亦有以腹痛、腹脹為主的急性胰腺炎癥狀入院者。GSDⅠa型患者至成人期可能發生肝腺瘤、高脂血癥、胰腺炎、膽囊結石、動脈粥樣硬化、腎結石、痛風性關節炎、結節瘤、出血性胃炎等疾病[4-6]。基因檢測突變位點和肝活檢酶學測定可以確診該病。患者有易饑餓的低血糖癥狀，生長較同齡人緩慢，體檢顯示肝臟明顯增大，同時存在高脂血癥、高尿酸血癥、肝功能異常、急性胰腺炎、膽囊結石、痛風性關節炎并發癥，結合肝穿刺結果臨床上可明確診斷為GSDⅠ型。

GSD Ⅰa型患者肝內葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，易造成糖原分解障礙，導致肝臟不能將糖原、乳酸、氨基酸轉化為葡萄糖，引起空腹低血糖。而低血糖則可抑制胰島素分泌，脂肪組織攝取葡萄糖減少，脂肪合成減少。胰島素敏感的脂蛋白脂酶由于胰島素不足而活性低下，使脂肪組織釋放大量的脂肪酸，從而導致血漿三酰甘油升高[7-9]。目前，高脂血癥已成為除膽源性和酒精性外的第3種常見胰腺炎誘因，約占急性胰腺炎總數的25.6%。HLP一般在排除其他致病原因(如膽源性、酒精性、藥物性、自身免疫性及ERCP術后等)后可明確診斷，實驗室指標顯示，三酰甘油>11.3 mmol/L或為5.65～11.30 mmol/L，且血清呈乳狀。本例患者無飲酒、暴飲暴食、外傷手術、妊娠、服藥等病史，且其膽囊結石為繼急性HLP后發生，癥狀、體征及其他檢查與膽源性胰腺炎不符，因此認為高三酰甘油血癥是急性胰腺炎的主要病因。

脾靜脈與胰腺體尾相鄰，是胰腺炎最容易受侵犯的血管，反復發作的胰腺炎累及脾靜脈，可導致脾靜脈血管痙攣、內膜損害、管壁增粗和血流瘀滯；同時，胰腺炎時引起炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-1β等釋放，可激活凝血系統，引起血小板和纖維蛋白積聚，形成脾靜脈血栓，造成脾胃區靜脈系統壓力升高[10]。RPH又稱脾胃區或左側門脈高壓，以胰源性RPH最為多見，主要由胰腺疾病導致脾靜脈血栓形成或脾靜脈壓力增高，其中急慢性胰腺炎誘發者占60%～65%。RPH臨床表現為消化道出血、脾大、脾功能亢進、腹腔積液和腹痛[11]。本例患者B超提示，脾門處脾靜脈血流緩慢或可疑栓子，CT提示脾靜脈受壓及胰腺囊腫，而兩者均可導致RPH，進而引起胃底靜脈曲張。本例患者反復發作胰腺炎，胰腺炎癥反復損傷脾靜脈導致脾靜脈栓塞和胰腺假性囊腫，導致RPH，引起胃底曲張靜脈破裂出血。

對于GSD患者，積極的內科治療包括食用生的、不加熱的玉米粉(2 g/kg，q6h)。2002年，歐洲治療聯盟提出，GSD治療的生化指標為餐前血糖大于3.4 mmol/L、尿酸/尿肌酐<0.06、血乳酸接近正常上界、靜脈血剩余堿>-5 mmol/L及碳酸氫根大于20 mmol/L、血三酰甘油<6.0 mmol/L、體質指數(BMI)±2.0s[12]。本例患者在確診GSD后不規律食用生玉米粉，生長發育仍緩慢，并長期存在高脂血癥，用貝特類藥物控制血脂，但沒有規律隨訪且血脂不達標，導致HLP反復發作。針對RPH，臨床上常采用外科脾切除術及側支斷流術，同時切斷胃短靜脈與冠狀靜脈側支循環，對胃底靜脈曲張可達到斷流目的，以避免出血，進而治愈RPH。本例患者擬行脾切除術，但由于脾與周圍重度黏連，分離困難，遂行賁門周圍血管離斷術。肝移植可以彌補肝酶的缺陷，改善GSD患者的代謝紊亂，改善生長遲緩，提高生活質量，是目前治療GSD唯一有效的方法[13]。

GSD患者圍術期應注意防止低血糖及維持體內代謝的平衡，防治酸中毒。有研究[14]報道，GSD患者術中、術后若不輸注葡萄糖可導致患者糖代謝紊亂加重，發生低血糖及頑固型代謝性酸中毒。因此，應及時補充葡萄糖，升高血糖，以阻斷GSD代謝紊亂的病理環節。切記盲目使用大量碳酸氫鈉糾酸，因為大量碳酸氫鈉可能導致患者出現高鈉血癥，從而造成內環境進一步紊亂。術中應給予足量的葡萄糖(6.6～9.8 mg·kg-1·min-1)，以維持血糖平穩。另外，GSD患者多存在血小板凝集異常，出血是該疾病圍術期常見的并發癥。本例患者也存在反復鼻衄，多次檢查均示凝血酶原時間延長，可考慮采用去氨加壓素控制出血。此患者雖手術風險大，但手術是緩解患者癥狀和預防上消化道出血的最佳方案，通過賁門周圍血管離斷術，可使胃底食管靜脈曲張好轉，降低上消化道出血風險。

目前，國內外無GSD合并HLP致RPH的報道。有1例反復腹痛就診的GSDⅠa患者死于HLP，尸檢發現急性出血性胰腺炎，伴有十二指腸和十二指腸動脈腐蝕和慢性胰腺炎特征[15]。Herman[16]報道1例GSD伴急性胰腺炎患者。國內報道1例因腹脹腹痛就診的GSD伴急性胰腺炎患者，入院時查三酰甘油11.8 mmol/L，排除膽源性及其他相關病因，診斷為HLP[17]。Rake等[6]進行的多中心研究對231例GSD Ⅰa患者的資料進行回顧性分析，發現98%的患者存在高三酰甘油血癥、43%的患者有高膽固醇血癥，其中有5例并發HLP。Vivatrat等[18]報道1例GSD合并家族性脂蛋白血癥反復發作胰腺炎患者。因此，臨床醫師應提高對GSD患者合并HLP的認識。GSD患者需積極飲食治療(生玉米淀粉)，并長期隨訪血脂及其他生化指標，控制高脂血癥，降低HLP的發病率；如HLP反復發作，應注意并避免RPH的發生。

[ 1 ] YASAV D, PITCHUMONI C S. Issues in hyperlipidemic pancreatitis[J].J Clin Gastroenterol,2003,36(1):54-62.

[ 2 ] OZEN H. Glycogen storage diseases: new perspectives[J]. World J Gastroenterol,2007,13(18):2541-2553.

[ 3 ] SANTOS B L, SOUZA C F, SCHULER-FACCINI L, et al. Glycogen storage disease type Ⅰ: clinical and laboratory profile[J]. J Pediatr (Rio J),2014,90(6):572-579.

[ 4 ] HOU J W, WANG T R. A 20-year follow-up of a male patient with type Ⅰa glycogen storage disease[J]. Chang Gung Med J,2003,26(4):283-287.

[ 5 ] VISSER G, RAKE J P, KOKKE F T, et al. Intestinal function in glycogen storage disease type Ⅰ[J]. J Inherit Metab Dis,2002,25(4):261-267.

[ 6 ] RAKE J P, VISSER G, LABRUNE P, et al. Glycogen storage disease type Ⅰ: diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the European Study on Glycogen Storage Disease Type Ⅰ (ESGSDⅠ) [J]. Eur J Pediatr,2002,161 Suppl 1:S20-S34.

[ 7 ] BLACKETT P R, WILSON D P, MCNEAL C J. Secondary hypertriglyceridemia in children and adolescents[J]. J Clin Lipidol,2015,9(5 Suppl):S29-S40.

[ 8 ] SEVER S, WEINSTEIN D A, WOLFSDORF J I,et al. Glycogen storage disease type Ⅰa: linkage of glucose, glycogen, lactic acid, triglyceride, and uric acid metabolism[J]. J Clin Lipidol,2012,6(6):596-600.

[ 9 ] DERKS T G, VANRIJN M. Lipids in hepatic glycogen storage diseases: pathophysiology, monitoring of dietary management and future directions[J]. J Inherit Metab Dis,2015,38(3):537-543.

[10] NADKARNI N A, KHANNA S, VEGE S S. Splanchnic venous thrombosis and pancreatitis[J]. Pancreas,2013,42(6):924-931.

[11] KOKLU S, COBAN S, YUKSEL O, et al. Left-sided portal hypertension[J]. Dig Dis Sci,2007,52:1141-1149.

[12] RAKE J P, VISSER G, LABRUNE P, et al. Guidelines for management of glycogen storage disease type Ⅰ- European Study on Glycogen Storage Disease Type Ⅰ(ESGSD Ⅰ) [J]. Eur J Pediatr,2002,161 Suppl 1:S112-S119.

[13] LYER S G, CHEN C L, WANG C C, et al. Long-term results of living donor liver transplantation for glycogen storage disorders in children[J]. Liver Transpl,2007,13(6):848-852.

[14] OSHITA A, ITAMOTO T, AMANO H, et al. Perioperative management of benign hepatic tumors in patients with glycogen storage disease type Ⅰa[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg,2008,15(2):200-203.

[15] MICHELS V V, BEAUDET A L. Hemorrhagic pancreatitis in a patient with glycogen storage disease type Ⅰ[J]. Clin Genet,1980,17(3):220-222.

[16] HERMAN T E. Type ⅠA glycogenosis with acute pancreatitis[J]. J Radiol,1995,76(1):51-53.

[17] 郭建斌,徐素珍.糖原累積癥并發急性胰腺炎1例[J].實用醫學雜志,2009,25(20):3391.

[18] VIVATRAT N, BARSHOP B A, JONES K L. Severe hypertriglyceridemia and recurrent pancreatitis in a girl with type Ⅰa glycogen storage disease and type Ⅲ hyperlipoproteinemia[J]. Am J Med Genet A,2009,149A(11):2557-2559.