老年患者腦萎縮的影響因素研究

高智玉，刁加桂，楊團峰，高旭光

腦萎縮（BA）分為廣泛性BA和局限性BA，局限性BA多繼發于某些腦部疾病，各年齡段均可出現。廣泛性BA（以下簡稱BA）起病隱匿，原因不明，主要見于老年人群,也是老年人群腦功能障礙的重要原因。BA是老年人阿爾茨海默病、帕金森病、多系統萎縮等疾病的共同基礎，防治BA有利于防治各種老年神經變性疾病［1-3］。然而BA的具體病因不明，缺乏防范措施。本研究旨在尋找BA的具體致病因素，從而為BA及各種神經變性疾病的防治提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：年齡≥60歲，入院后顱腦MRI檢查顯示不存在影響BA評分的急性或慢性占位性病變，入院前1個月內未服用降糖、降脂藥物。排除標準：顱腦MRI檢查顯示有明顯的急性或慢性占位效應的顱內病變，如腦出血、蛛網膜下腔出血、大面積腦梗死（面積＞大腦中動脈1/3供血區）、腦積水、腦瘤等，急慢性中毒及顱內感染。

1.2 臨床資料 選取2013年10月—2014年10月淄博市淄川區醫院神經內科收治的符合研究標準的331例老年患者為研究對象。其中缺血性卒中236例，眩暈68例，其他疾病27例（包括頭痛10例、面神經炎7例、抑郁障礙4例、癲癇4例、脊髓炎1例、癔癥1例）。入選患者均為當地漢族居民。

1.3 研究方法 在患者尚未接受降糖、降脂藥物的情況下，于入院當日或次日清晨采空腹靜脈血，檢測血糖（Glu）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。同時對入選患者進行顱腦MRI檢查，由1位富有閱片經驗的臨床醫師對每位患者進行BA評分，評分時只考察BA整體的程度，對各種原因所致的局限性BA不做評價。

BA評分標準：0分為無BA，1分為最輕度的BA表現，2分為較輕度的BA表現，3分為中度的BA表現，4分為較重度的BA表現，5分為最重度的BA表現。

1.4 觀察指標 依據BA評分結果分為無BA組和BA組，比較無BA組和BA組患者的一般資料（性別、年齡、診斷）及實驗室檢查指標，采用有序Logistic回歸分析分析BA評分的影響因素。

1.5 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件進行數據分析。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；以BA評分為因變量，以性別、診斷分類為自變量，年齡、Glu、TG、TC、HDL-C及LDL-C水平作為協變量行有序Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 BA評分結果 BA評分結果為無BA患者131例，BA患者200例（BA評分1分88例、BA評分2分52例、BA評分3分49例、BA評分4分9例、BA評分5分2例）。

2.2 一般資料及實驗室檢查指標比較 除TG和HDL-C外，無BA組和BA組患者一般資料及其他實驗室檢查指標比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 有序Logistic回歸分析結果 BA評分影響因素的有序Logistic回歸分析各變量的賦值見表2。有序Logistic回歸分析顯示，年齡、性別、診斷及LDL-C水平是老年患者BA評分的影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.4 70～75歲無BA患者與BA患者實驗室檢查指標比較 均衡年齡和性別后，將70～75歲患者按照有、無BA分為無BA亞組（n=23）和BA（n=41）亞組。兩亞組間Glu、TG、TC、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；BA亞組LDL-C水平低于無BA亞組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 缺血性卒中患者與非缺血性卒中患者BA評分比較均衡年齡和性別后，將年齡≥70歲的患者按照有無缺血性卒中分為缺血性卒中亞組（n=151）和非缺血性卒中亞組（n=58）。缺血性卒中亞組BA評分高于非缺血性卒中亞組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

3 討論

BA的具體誘發因素尚不明確，可能與遺傳、代謝、營養、內分泌、中毒、缺血、缺氧及伴發疾病等多方面因素有關。本研究Logistic回歸分析顯示，高齡、男性、缺血性卒中及低LDL-C水平可能是BA加重的危險因素,年齡作為BA的危險因素眾所周知，本研究結合有關文獻，重點對性別、缺血性卒中及LDL-C水平與BA嚴重程度的關系進行探討。

表1 無BA組和BA組患者一般資料及實驗室檢查指標比較Table 1 Comparison of the baseline characteristics between BA and non-BA groups

表2 BA評分影響因素的有序Logistic回歸分析變量賦值Table 2 Assignment for the variables associated with BA score included in ordinal Logistic regression model

表3 老年患者BA評分影響因素的有序Logistic回歸分析Table 3 Ordinal Logistic regression analysis of the associated factors for BA score in elderly patients

表5 缺血性卒中亞組與非缺血性卒中亞組間年齡、性別及BA評分比較Table 5 Comparison of age, sex, and BA scores between ischemic stroke subgroup and non-ischemic stroke subgroup

性別與BA的關系已有較多報道［4-5］，均提示老年男性人群BA程度重于女性，但具體機制不明確，可能與內分泌激素差異有關。有報道雌性激素有多方面的神經保護作用［6］，在阿爾茨海默病的研究中認為雌激素能抑制或減少β-淀粉樣蛋白沉積，增加淀粉樣肽前體蛋白（APP）向可溶性APP轉化，從而抑制阿爾茨海默病的病情進展［7］；國內李桃等［8］研究認為1個月的雌激素替代治療對中年卵巢切除大鼠的認知功能及大腦白質和海馬內的髓鞘具有明顯的保護作用,這種保護作用可能與雌激素下調大腦白質和海馬內Lingo-1蛋白的表達有關。流行病學調查認為女性焦慮障礙發生率明顯高于男性［9-10］，而慢性焦慮障礙對老年缺血性腦血管病有保護性作用［11］，缺血性腦血管病則是導致BA的因素之一。

單次缺血性卒中并不會引發BA，但缺血性卒中反復發作（包括多發腔隙性梗死）則可引發BA［12］。另外，缺血性卒中多由動脈粥樣硬化或各種小動脈病變引起，廣泛腦動脈粥樣硬化或小動脈病變除了引起急性缺血性卒中外，尚可引起腦組織慢性缺血缺氧，進而引發缺血缺氧性腦白質病變及BA［13-16］。皮質下動脈硬化性腦病是缺血性腦血管病的一種特殊類型，在臨床上非常常見，BA也是其常伴發的重要影像學表現之一［17-18］。由此可見，積極防治缺血性卒中，改善動脈供血，也是防治BA的重要方面。

關于LDL-C水平與BA的相互關系當前報道不多，本研究結合有關文獻從基礎和臨床兩方面進行探討。人體內膽固醇分內源性和外源性，內源性膽固醇是指由人體自身細胞合成的膽固醇，是人體內膽固醇的主要來源，約占3/4。肝臟是合成膽固醇最主要的器官，其次是腎上腺、性腺及皮膚等。外源性膽固醇即指來源于食物的天然膽固醇，約占總量的1/4［19］。來源于食物的膽固醇需要在肝臟代謝轉化，然后與在肝臟合成的膽固醇一起與脂蛋白結合形成LDL-C，LDL-C隨血流輸送至全身各部以供組織利用，全身各組織細胞表面存在豐富的LDL-C受體，可與LDL-C結合，與受體結合的LDL-C通過細胞內吞作用進入細胞內，然后通過各種酶促反應，解離出膽固醇各組織細胞利用。全身各組織細胞雖然有自身合成膽固醇的能力，但由于膽固醇合成過程的復雜性及高耗能性，各組織細胞傾向于優先利用經LDL-C轉運來的膽固醇。當血源膽固醇不足時，細胞即增加自身膽固醇合成，以滿足自身需要［20］。細胞內膽固醇供應的這種雙重途徑是生物進化過程中形成的保證膽固醇供應不會中斷的重要方式，這也充分說明膽固醇對細胞功能的重要性。另外，膽固醇在細胞內的水平保持相對穩定并受到嚴格調控，過低或過高均會影響細胞功能并引發疾病［21-22］。

表4 無BA亞組和BA亞組年齡、性別及實驗室檢查指標比較Table 4 Comparison of age, sex, and laboratory findings between BA and non-BA subgroups

膽固醇在人體各組織中分布廣泛，但以腦和神經組織最為豐富,占全身總量的23%～25%。在腦和神經系統中，膽固醇是構成細胞膜和神經髓鞘的重要成分，對維持細胞膜的正常功能及神經興奮傳導有重要作用［23］。在嬰幼兒及青少年期，膽固醇對腦的發育有重要作用，其是突觸和樹突形成不可缺少的物質，能促進軸突的生長［24-26］。給動物進行膽固醇耗竭可引起突觸和樹突的退化、神經傳導障礙及突觸的可塑性下降［27］。成年人腦膽固醇代謝相對緩慢，但也有研究認為成年人腦中膽固醇的合成與降解仍然很活躍，并且在這方面的任何變化均會對腦的高級功能產生深刻影響［28］。盡管目前認為腦中的膽固醇主要由星型膠質細胞合成，少部分來源于LDL-C提供的膽固醇，但LDL-C水平長期下降肯定也會影響腦內膽固醇水平［29］。所以長期LDL-C水平過低，不排除有引發腦部疾病的可能。

國內黃常洪等［30］研究認為阿爾茨海默病組患者血漿TC、HDL-C及LDL-C較正常對照組均明顯下降。有研究認為老年高TC水平與癡呆風險降低相關［31］。有研究認為帕金森病患者的血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白B水平有所降低,以男性帕金森病患者的血脂水平降低更明顯［32-34］。畢崇鳳等［35］通過病例回顧性分析認為多系統萎縮（MSA）患者的血清TC、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白A、載脂蛋白B水平較正常人降低,并認為低血脂水平可能與MSA的發病機制有關。提示上述疾病與BA同屬于神經退行性疾病，有一定相關性。不排除長期的低LDL-C水平是引發BA及各種神經變性疾病的共同因素。

另一方面，膽固醇除了是細胞膜及神經髓鞘的組成成分外，尚是合成人體類固醇激素、膽汁酸及維生素D3的原料。血漿膽固醇水平低下也可能造成上述物質的合成減少。類固醇激素是人體生長發育的重要物質，其合成不足，也可能引發疾病。已有研究認為性激素水平低下的老年人群較性激素水平正常者有更突出的BA表現［36］。膽汁酸是由肝臟合成分泌的消化液，經膽管排入腸道，對脂肪類食物的消化吸收有重要作用，膽汁酸分泌減少會引起脂類物質包括膽固醇吸收減少，膽固醇吸收減少又會進一步引發膽汁酸的合成下降，這種膽汁酸與膽固醇之間的惡性循環會引發血膽固醇水平的整體下降。阻塞性黃疸的患者血清LDL-C水平下降也支持這一觀點［37-38］。

綜上，長期低膽固醇血癥與BA有相關性，可能是誘發各種神經退行性疾病的獨立危險因素。又由于LDL-C是引發動脈粥樣硬化的主要原因，降低LDL-C是心、腦血管疾病一級和二級預防的重要基石。當前在醫療界推行強化降脂，也誘發不少盲目降脂和濫用他汀類藥物的現象。如何才能做到合理降脂，既保護心、腦血管，又不損傷神經系統，是未來臨床研究的重要課題。

本研究探討了BA部分可能的危險因素，得出LDL-C水平降低可能與BA有關。這對心腦血管疾病的長期他汀類藥物治療及BA的防治均有重要意義。本研究中LDL-C水平與BA的關系尚只是一種臨床推斷，不能完全斷定其因果關系，要明確長期低LDL-C水平與BA之間的關系，還需大樣本前瞻性隊列研究及分子機制方面的研究來證實。另外，本研究由于條件限制，納入因素尚不夠多，還有許多其他的BA誘發因素需進一步研究揭示。

作者貢獻：高智玉負責本研究的構思、設計、可行性分析，部分臨床資料的搜集整理、文獻查找及論文撰寫；刁加桂負責部分臨床資料的搜集整理；楊團峰協助進行論文的統計分析和英文修訂；高旭光對本研究的構思設計給予指導，并負責文章的修訂和質量把控。

本文無利益沖突。

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