華蟾素膠囊聯合鹽酸埃克替尼片治療晚期非小細胞肺癌臨床效果研究

周磊，邵燕兒，朱澤浩，李略，李海峰，王輝

支氣管肺癌是我國最常見的呼吸系統惡性腫瘤，近年來發病率、病死率不斷增高，80%病理類型為非小細胞肺癌（NSCLC），70%～80%肺癌患者確診時已為晚期，無手術機會，5年生存率低下［1］。研究表明晚期NSCLC患者中位生存時間約為10個月，目前臨床上晚期NSCLC以化療、靶向治療、放療、免疫治療及中藥治療為主［1］。近年來分子靶向治療給晚期NSCLC患者的治療帶來新突破和福音。指南推薦表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變的NSCLC一線治療［2］。鹽酸埃克替尼片是我國第1個擁有自主知識產權的EGFR-TKI，也是全球第3個上市的EGFR-TKI。臨床資料表明，相較于標準化療，EGFR-TKI的治療有效率高，生存時間長，治療后生活質量評分高，毒副作用輕微，藥物耐受性良好［3］。同時專家共識指出華蟾素有抑制腫瘤生長、改善患者生活質量的作用［4］，但聯合鹽酸埃克替尼片是否有協同抗腫瘤作用尚不十分明確。本研究采用華蟾素膠囊聯合鹽酸埃克替尼片治療晚期NSCLC患者，并與單純鹽酸埃克替尼片靶向治療比較，觀察不同治療方法對晚期NSCLC患者近期療效、中位無進展生存期（PFS）、生活質量的影響，以期為改善NSCLC患者生活質量提供幫助。

1 對象與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）經細胞學或組織病理學確診為原發性NSCLC（包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌、大細胞肺癌）；（2）有1個及以上符合實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）［5］的可測量病灶，胸部CT平掃可見病灶直徑≥20 mm；（3）根據局部腫瘤大小、淋巴結累及和遠處轉移程度，按美國聯合癌癥分類委員會（AJCC）和國際抗癌聯盟（UICC）2009年制訂的TNM分期［6］，臨床分期為ⅢB期或Ⅳ期，為晚期肺癌，無手術指征；（4）美國東部腫瘤協作組體力狀況評分（ECOG-PS）［7］≤3分；（5）預計生存時間＞3個月；（6）心、肝、腎等重要臟器功能無明顯異常；（7）知情同意，依從性好，可隨訪。排除標準：（1）已知對試驗相關藥物過敏或有用藥禁忌證者；（2）轉移至腦或中樞神經系統且不可控制者；（3）妊娠期及哺乳期婦女；（4）精神異常及有乙醇或其他藥物濫用者；（5）年齡≤20歲或≥85歲者；（6）由于突然死亡或其他原因未如期完成治療者。

1.2 研究對象 選取2014年1月—2016年6月舟山醫院呼吸科收治的76例晚期NSCLC患者，其中男47例，女29例；年齡39～81歲，平均年齡（54.2±6.1）歲。采用隨機數字表法將患者分為華蟾素膠囊聯合鹽酸埃克替尼片治療組（治療組）和鹽酸埃克替尼片治療組（對照組），各38例。兩組患者性別、年齡、是否吸煙（＞100年支定義為吸煙）、臨床分期、病理類型、EGFR表型、EGFR-TKI治療、ECOG-PS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經舟山醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.3 治療方法 兩組均接受鹽酸埃克替尼片（貝達藥業股份有限公司）治療，125 mg/次，3次/d，服用至死亡或無法耐受毒副作用為止。其中治療組在此基礎上聯合口服華蟾素膠囊（陜西東泰制藥有限公司），500 mg/次，3次/d。兩組患者均完成3個月以上藥物治療，期間均未同時進行化療、放療、免疫治療及其他中藥治療。

1.4 觀察指標及評價方法

1.4.1 近期療效及中位PFS 治療3個月后，根據RECIST 1.1評價近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。客觀緩解率（ORR）=（CR例數+PR例數）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。中位PFS為從接受治療到客觀證據證實疾病進展或因任何原因引起死亡的時間，截止到2016年10月疾病未進展/死亡的患者以最后一次腫瘤評估的日期計算。

1.4.2 生活質量 采用歐洲癌癥治療與研究組織生活質量測定量表（EORTC QLQ-C30）［8］進行生活質量評定，由患者填寫，或由醫護人員依據患者真實情況代為填寫。該量表分為功能領域和癥狀領域2個維度，功能領域包括軀體功能、認知功能、角色功能、情緒功能、社會功能，將各個領域所包括條目得分相加并除以所包括條目數即可得到該領域的粗分（RS），參照標準化得分（SS）計算公式，SS=〔1-（RS-1）/R〕×100（R為各領域或條目得分全距），SS取值為0～100，分值越高，表明患者生活質量越好。癥狀領域包括是否疲倦、呼吸困難、疼痛、食欲缺乏、便秘，癥狀領域發生率越高，患者生活質量越差。

1.4.3 毒副作用 毒副作用包括藥物相關性間質性肺炎、皮疹、腹瀉、肝功能異常等，按照美國國家癌癥研究所通用的毒副作用標準（NCI-CTCAE 4.03）［9］進行評價，分為0～Ⅳ級。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；PD/死亡發生率比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 治療3個月后，兩組患者均未達到CR。治療組PR 18例（47.4%），SD 15例（39.5%），PD 5例（13.1%）；對照組PR 8例（21.1%），SD 17例（44.7%），PD 13例（34.2%）。 治 療 組ORR為47.4%（18/38），高于對照組的21.0%（8/38），差異有統計學意義（χ2=6.167，P=0.015）；治療組DCR為86.8%（33/38），高于對照組的65.8%（25/38），差異有統計學意義（χ2=4.833，P=0.031）。

2.2 兩組PD/死亡發生率比較 截止到2016年10月，治療組中位PFS為6.8個月。對照組為6.4個月。治療組PD/死亡發生率為34.2%（13/38），高于對照組的13.2%（5/38），差異有統計學意義（χ2=4.659，P=0.029）。

2.3 兩組生活質量評分比較 兩組認知功能、角色功能、社會功能評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療組軀體功能、情緒功能評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組呼吸困難、食欲缺乏、便秘發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療組疲倦、疼痛發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 兩組毒副作用發生率比較 兩組均未發生藥物相關性間質性肺炎、藥物相關死亡及因無法耐受毒副作用停藥。對照組發生Ⅲ～Ⅳ級皮疹2例，治療組未發生Ⅲ～Ⅳ級皮疹；兩組發生Ⅲ～Ⅳ級腹瀉患者各1例，給予外用藥物、止瀉對癥處理后均好轉，未停用試驗藥物治療。兩組腹瀉、肝功能異常發生率比較，差異均無統計學意義（P＜0.05）；兩組皮疹發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

3 討論

2006—2011年我國肺癌的5年患病率為130.2/10萬［10］。大部分肺癌患者確診時已為晚期，約85%病理類型為NSCLC，其中腺癌占64%［11］。化療是晚期NSCLC全身治療的主要手段，但毒副作用明顯，治療效果遭遇瓶頸。近年來，EGFR-TKI已成為晚期NSCLC的一項重要治療手段，具有療效確切、毒副作用輕微、口服給藥等優勢，突破傳統化療藥物的瓶頸。最新指南推薦EGFR-TKI作為EGFR基因敏感突變且不存在耐藥的晚期NSCLC患者一線治療，中位生存時間可達到4年［12］。已有研究顯示，亞裔復發晚期NSCLC患者選擇EGFR-TKI藥物二、三線治療，總體療效不劣于標準二線化療，且能降低PD風險，改善療效，提高疾病ORR，耐受性、生活質量評分更為良好，更易被患者接受［13-14］。

鹽酸埃克替尼片是中國第1個有自主知識產權的EGFR-TKI，于2013-02-06納入浙江省基本醫療保險支付范圍，于2014-11-13被國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準為EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療藥物［4］。臨床研究結果顯示，埃克替尼期片治療Ⅳ期EGFR基因敏感突變患者ORR、DCR分別為49.2%、92.3%［15］。一項吉非替尼與埃克替尼的Ⅲ期臨床研究顯示，晚期NSCLC患者二、三線治療效果相當；埃克替尼組、吉非替尼組中位PFS分別為4.6個月、3.4個月，非腺癌NSCLC患者中位PFS長于吉非替尼組；埃克替尼組藥物相關不良事件發生率為61%，低于吉非替尼組的70%；安全性優于吉非替尼［16］。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組患者生活質量比較Table 2 Comparison of the quality of life between the two groups

表3 兩組患者毒副作用發生率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

目前西醫對于腫瘤治療以祛除或控制原發及轉移病灶為主旨；而傳統醫學更注重整體調節，強調扶正培本原則，增強機體自身抵抗力，從而達到改善癥狀、提高生活質量、控制腫瘤的治療目的。中西醫結合是我國腫瘤治療特有的臨床智慧及經驗總結，貫穿晚期肺癌治療的始終，且已得到醫生、患者認同、接受。中醫各家認為氣陰兩虛、陽虛、痰瘀、癌毒、伏氣、絡病等病因病機可導致肺癌［17］。已有臨床研究表明，中藥聯合靶向治療等對晚期肺癌有增效、減毒作用［18］。

華蟾素膠囊的主要活性成分為華蟾素毒基、脂蟾酥配基及蟾毒靈。華蟾素提取于蟾蜍科動物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等全皮制劑而成，味苦性涼，有毒性，有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅及止痛等作用功效，可攻治邪毒內結所致的中晚期腫瘤，能抑制腫瘤生長、提高患者生活質量［19］。

本研究結果顯示，華蟾素膠囊聯合鹽酸埃克替尼片治療晚期NSCLC，可提高ORR及DCR，改善患者近期療效及生活質量，提高患者軀體功能、情緒功能，降低疲倦、疼痛發生率，具有增效、減毒作用，可能與以下機制相關：（1）華蟾素膠囊聯合鹽酸埃克替尼片協同抗腫瘤機制：①EGFR-TKI主要通過抑制EGFR或其下游信號通路蛋白ERK及AKT信號轉導通路，進而抑制腫瘤細胞生長、增殖和分化，蟾毒靈聯合EGFR-TKI能抑制H1975細胞增殖，下調磷酸化（激活）表皮生長因子受體（p-EGFR）、p-Met、p-Akt、p-mTOR蛋白表達，抑制EGFR/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路的表達；同時對Met活化也有抑制作用［20］；②能抑制肺腺癌移植瘤B細胞淋巴瘤xL（Bcl-xL）基因表達和促進Bax表達，誘導腫瘤細胞凋亡［21］。（2）華蟾素抗腫瘤機制：①能抑制腫瘤細胞DNA合成，阻礙細胞分裂，從而抑制腫瘤生長［22］；②破壞腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤的遷移［23］；③減緩腫瘤患者白介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）下降，增加C、C細胞分布及C/C細胞比例，提高自然殺傷細胞活性［24］；④活血化瘀，抑制血漿纖維蛋白原及血小板，改善患者血液高凝狀態，降低腫瘤相關不良事件發生［25］。

EGFR刺激表皮生長、抑制分化、保護細胞免受紫外線傷害，抑制炎癥、促進表皮傷口愈合，但服用EGFR-TKI后影響角質細胞增生、分化、遷移、黏附，出現皮膚干燥、痤瘡樣皮疹［26-27］，其表現與療效相關，皮疹越嚴重，EGFR-TKI療效越佳。梁翠微等［28］認為EGFR-TKI相關性皮疹可分為風熱型、濕熱型、血熱型、陰虛型，并可通過養血為主，輔以祛風勝濕、清熱解毒、涼血養陰達到標本同治。本研究結果顯示，與對照組比較，治療組皮疹發生率低，同時并不影響EGFR-TKI療效。陳銳深［29］采用中藥配合吉非替尼治療NSCLC，能明顯減少皮膚毒副作用，本研究結果與其相似。

綜上所述，華蟾素膠囊聯合鹽酸埃克替尼片可提高晚期NSCLC患者的治療效果，延長其生存時間，提高其治療后生活質量，減少藥物毒副作用，值得臨床推廣應用。本研究因科室專業所限未對研究對象進行中醫辨證分型，患者的不同證型可能會影響華蟾素膠囊療效，有待進一步研究改進。

作者貢獻：周磊進行文章構思與設計、研究實施與可行性分析、論文修訂；周磊、邵燕兒進行數據收集、撰寫論文；邵燕兒、朱澤浩進行數據整理；王輝進行統計學處理；李海峰進行結果分析與解釋；李略負責文章質量控制及審校；朱澤浩對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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