趨化因子CXCL12和可溶性血管細胞黏附因子1對短暫性腦缺血發(fā)作后短期缺血性腦卒中發(fā)生風險的預測價值研究

曹曉雨，劉慶新，李莎，徐靜，侯一瑋

短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是缺血性腦卒中強烈的預警信號，TIA后缺血性腦卒中發(fā)生風險較高。ABCD2評分是評估TIA預后的主要評分工具［1-3］，但是有研究指出，ABCD2評分不能準確區(qū)分高危TIA及低危TIA患者［4］，因此尋找快速有效的生物標志物，快速、準確識別TIA后缺血性腦卒中高風險患者并且對其進行及時、安全、有效的處理，能夠為預防和治療后續(xù)缺血性腦卒中提供新的依據(jù)。本課題組已經在“急性腦梗死患者血漿CXCL12水平的改變及其對預后的影響”及“CXCL12在大鼠短暫性局灶性腦缺血損傷超早期中的作用”兩個方面進行了研究［5-6］，得出趨化因子CXCL12在預測缺血性腦卒中預后、TIA超早期中均扮演了重要角色。可溶性血管細胞黏附因子1（sVCAM-1）是一種與血管內皮功能障礙相關的炎性因子，其在預測缺血性腦血管疾病及其發(fā)生發(fā)展中起重要作用［7-8］。但是尚未見趨化因子CXCL12、sVCAM-1預測TIA患者短期內發(fā)生缺血性腦卒中價值的相關報道。本研究探討趨化因子CXCL12、sVCAM-1對TIA后短期（7 d內）缺血性腦卒中發(fā)生風險的預測價值，以期為臨床治療提供借鑒。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年7月—2017年2月濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經內科TIA患者104例。其中男60例，女44例；年齡35～84歲，平均（61.0±10.3）歲。納入標準：（1）符合TIA定義：出現(xiàn)局灶性腦或眼部功能缺損癥狀，并且癥狀持續(xù)時間≤24 h；（2）入院時進行MRI檢查以排除缺血性腦卒中責任病灶；（3）入院后給予頸動脈彩超以及心臟血管超聲、心電圖檢查、實驗室檢查，根據(jù)TOAST分型確定TIA病因；（4）首次發(fā)?。唬?）住院時間≥7 d；（6）臨床資料完整。排除標準：（1）CT/MRI證實有腦出血、腫瘤、腦炎；（2）由非血管性疾病引起的肢體無力或語言障礙；（3）由心房顫動、心力衰竭等疾病引起的心源性TIA；（4）發(fā)病前1周內使用過抗血小板活性藥物；（5）嚴重心、肺、肝、腎功能障礙。本研究經本院醫(yī)學倫理委員會批準，患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者性別、年齡、既往史〔高血壓病史、糖尿病病史、吸煙（連續(xù)或累積吸煙6個月或以上定義為吸煙）史、飲酒（輕、中、重度飲酒定義分別為每日飲酒1.3～＜20.0 g、20.0～50.0 g和＞50.0 g）史、血脂異常病史等〕、實驗室檢查結果〔同型半胱氨酸（Hcy）、脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、葡萄糖（Glu）〕、病因、ABCD2評分。

由1名高年資神經內科醫(yī)師對所有患者進行ABCD2評分，多次發(fā)作的患者以發(fā)作最長時間進行評分，嚴重程度不一的患者以程度最嚴重時進行評分。評分標準：（1）年齡≥60歲1分；（2）血壓：收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg 1分，收縮壓＜140 mm Hg和舒張壓＜90 mm Hg 0分；（3）臨床表現(xiàn)：單側肢體無力2分，有語言障礙而無肢體無力1分，其他0分；（4）癥狀持續(xù)時間≥60 min 2分，10～59 min 1分，＜10 min 0分；（5）糖尿病病史：有1分，無0分。ABCD2評分0～3分為低危，4～5分為中危，6～7分為高危。

1.2.2 趨化因子CXCL12、sVCAM-1檢測 在患者癥狀出現(xiàn)24 h內采集其靜脈血液約3 ml，置于抗凝管中，于采血后30 min內在室溫下以3 000 r/min離心20 min（離心半徑19.10 cm），提取上層血漿1 ml于Eppendorf管中，貼上編號置于-80 ℃冰箱中。采用ELISA法檢測患者血漿趨化因子CXCL12及sVCAM-1。試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供。

1.2.3 診斷金標準及分組 在入院7 d內對復發(fā)TIA或出現(xiàn)缺血性腦卒中癥狀的患者進行MRI檢查以明確是否有新發(fā)梗死，記錄7 d內患者的缺血性腦卒中發(fā)生情況。缺血性腦卒中的診斷標準為：（1）急性起??；（2）局灶性神經功能缺損（一側面部或肢體無力或麻木、語言障礙等），少數(shù)為全面神經功能缺損；（3）癥狀或體征持續(xù)時間不限（當影像學顯示有責任缺血性病灶時），或持續(xù)24 h以上（當缺乏影像學責任病灶時）；（4）排除非血管性病因。（5）顱腦CT/MRI排除腦出血。根據(jù)患者是否發(fā)生缺血性腦卒中將其分為缺血性腦卒中組（25例）和非缺血性腦卒中組（79例）。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理，對資料進行正態(tài)性及方差齊性檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；缺血性腦卒中影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制ABCD2評分、趨化因子CXCL12、sVCAM-1單獨及趨化因子CXCL12聯(lián)合sVCAM-1預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的受試者工作特征曲線（ROC曲線），計算ROC曲線下面積（AUC）、靈敏度、特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及趨化因子CXCL12、sVCAM-1比較 兩組性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、血脂異常病史、Lp-PLA2、LDL-C、HDL-C、Glu、病因比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；缺血性腦卒中組Hcy、ABCD2評分、趨化因子CXCL12、sVCAM-1高于非缺血性腦卒中組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 TIA后短期缺血性腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析 以TIA后短期缺血性腦卒中發(fā)生情況為因變量，性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、飲酒史、血脂異常病史、Hcy、Lp-PLA2、LDL-C、HDL-C、Glu、病因、ABCD2評分、趨化因子CXCL12、sVCAM-1為自變量（賦值見表2），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，趨化因子CXCL12、sVCAM-1是TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的危險因素（P＜0.05，見表3）。

2.3 ABCD2評分低、中、高危患者趨化因子CXCL12、sVCAM-1比較 ABCD2評分低、中、高?；颊呲吇蜃覥XCL12、sVCAM-1比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ABCD2評分中危患者趨化因子CXCL12、sVCAM-1高于ABCD2評分低?；颊?，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；ABCD2評分高?；颊呲吇蜃覥XCL12、sVCAM-1高于ABCD2評分低、中?；颊撸町愑薪y(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

表1 缺血性腦卒中組與非缺血性腦卒中組一般資料及趨化因子CXCL12、sVCAM-1比較Table 1 Baseline characteristics and levels of chemokine CXCL12 and sVCAM-1 in ischemic stroke and non-ischemic stroke groups

2.4 ABCD2評分、趨化因子CXCL12、sVCAM-1單獨及趨化因子CXCL12聯(lián)合sVCAM-1預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的價值 ABCD2評分單獨預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的AUC為0.778，95% CI（0.671，0.886），截斷值為4.5分，靈敏度為72.0%，特異度為72.2%；趨化因子CXCL12單獨預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的AUC為0.909，95% CI（0.850，0.968），截斷值為9.6 μg/L，靈敏度為76.0%，特異度為91.1%；sVCAM-1單獨預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的AUC為0.875，95% CI（0.781，0.968），截斷值為682.7 μg/L，靈敏度為84.0%，特異度為87.3%；趨化因子CXCL12聯(lián)合sVCAM-1預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的AUC為0.878，95% CI（0.799，0.956），截斷值為9.6 μg/L、682.7 μg/L，靈敏度為92.0%，特異度為83.5%（見圖1）。

表2 TIA后短期缺血性腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值Table 2 Assignment for the factors associated with short-term incidence of ischemic stroke after TIA

表3 TIA后短期缺血性腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析結果Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of short-term incidence of ischemic stroke after TIA

3 討論

有研究顯示，10%～20%的高風險TIA患者在7 d內會發(fā)生腦卒中［9］，這種風險取決于患者的臨床特點、潛在的病理生理過程及早期治療［10］。缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，有效識別高風險TIA患者，對其進行早期防治，能夠進一步減少TIA后缺血性腦卒中的發(fā)生，降低TIA致殘率及致死率。因此選取符合條件的TIA患者，并對其7 d內是否發(fā)生缺血性腦卒中進行研究，對缺血性腦卒中危險因素及預測因素進行分析是非常必要的。ABCD2評分是評估TIA后腦卒中風險的主要臨床工具［3］，最初目的是幫助非專業(yè)神經內科學專家評估社區(qū)急救部門患者［4,11-12］。雖然現(xiàn)在已有新的評分方法，如ABCD3-Ⅰ評分，但由于其影像學檢查的局限性，ABCD2評分依然是臨床上應用最普遍的TIA預后評估方法，然而其仍具有一定局限性，如發(fā)病時不能及時測量血壓或者血壓測量不準確、起病時間描述不清、對一些患者來說既往有無糖尿病并不清楚等。通過閱讀大量文獻以及本課題組的前期工作，筆者猜想趨化因子CXCL12及sVCAM-1對TIA后短期缺血性腦卒中有預測價值。

表4 ABCD2評分低、中、高危患者血漿趨化因子CXCL12、sVCAM-1比較（x ±s，μg/L）Table 4 Comparison of plasma chemokine CXCL12 and sVCAM-1 levels in patients with low, moderate and high ABCD2 scores

圖1 ABCD2評分、趨化因子CXCL12、sVCAM-1及趨化因子CXCL12聯(lián)合sVCAM-1預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的ROC曲線Figure 1 ROC curve of ABCD2 score，chemokine CXCL12，sVCAM-1 and chemokine CXCL12 combined with sVCAM-1 for predicting the shortterm incidence of ischemic stroke after TIA

本研究結果顯示，缺血性腦卒中組Hcy、ABCD2評分、趨化因子CXCL12、sVCAM-1高于非缺血性腦卒中組，提示Hcy、ABCD2評分、趨化因子CXCL12、sVCAM-1與TIA后7 d內缺血性腦卒中的發(fā)生有關。多因素Logistic回歸分析結果顯示，趨化因子CXCL12、sVCAM-1是TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的危險因素，即趨化因子CXCL12、sVCAM-1與TIA患者7 d內缺血性腦卒中的發(fā)生密切相關。趨化因子CXCL12又稱基質細胞衍生因子-1（SDF-1）、前B細胞刺激因子（PBSF），其是趨化亞家族成員，并且在骨髓以及其他多種組織中表達，在調控白細胞遷移的穩(wěn)定性，介導炎癥過程，干、祖細胞的遷移、歸巢、增殖中起到了主要的作用［13-15］。其受體包括C-X-C受體4（CXCR4）和C-X-C受體7（CXCR7）［16］。HILL 等［17］、SCH?NEMEIER 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下SDF-1在腦組織中的表達控制在低水平，但是當腦缺血發(fā)生時其表達水平會立即上調，并且高峰期在7 d左右。CUI等［19］發(fā)現(xiàn)，腦卒中后，相互作用的SDF-1和基質金屬蛋白酶（MMP）可能導致不利的局部微環(huán)境，減少新生神經元的存活，表明SDF-1加重神經組織損傷。研究表明，腦缺血4 h之后，趨化因子CXCL12在內皮細胞的表達以及CXCR4在缺血半球的表達升高［20］。大鼠腦缺血2～10 d，趨化因子CXCL12、CXCR4表達在梗死灶周圍以及梗死灶區(qū)域明顯增加［21］。sVCAM-1是一種與內皮細胞功能障礙相關的生物學標志物，其能促進炎性細胞與血管內皮細胞壁的接觸［22］，梗死區(qū)域則通過星形膠質細胞以及內皮細胞表達sVCAM-1［23］。有研究顯示，發(fā)生缺血性腦卒中后，白細胞通過sVCAM-1黏附到血管壁使得微動脈發(fā)生阻塞，免疫細胞釋放活性氧以及其他有害物質導致細胞死亡，從而造成缺血半暗帶擴大以及腦組織水腫［24-25］。以上研究提示趨化因子CXCL12、sVCAM-1與TIA后短期缺血性腦卒中的發(fā)生有關。

趨化因子CXCL12在缺血性腦卒中的不同時期有雙重作用。一方面在腦組織損傷早期，趨化因子CXCL12表達增加，其通過招募白細胞誘導細胞死亡、誘導表達CXCR4的淋巴細胞通過血-腦脊液屏障進入中樞神經系統(tǒng)和神經組織細胞從而加重損傷［20-21,26］。王聰聰?shù)龋?］早期應用CXCR4特異性抑制劑AMD3100抑制趨化因子CXCL12活性后，大鼠梗死面積縮小，認為趨化因子CXCL12在TIA后早期起到加重損傷的作用。RUSCHER等［26］發(fā)現(xiàn)，對經過短暫性大腦中動脈阻塞（tMCAO）手術的大鼠應用特異性CXCL12受體拮抗劑（AMD3100），其缺血半球免疫細胞，尤其是C、C的T淋巴細胞浸潤減少，而且能夠促進大鼠的感覺運動功能恢復，認為CXCR4拮抗劑對缺血性腦卒中恢復是有益的，提示趨化因子CXCL12早期能夠加重神經組織損傷。另一方面趨化因子CXCL12通過募集神經祖細胞和遷移骨髓來源祖細胞介導炎性反應，從而起到組織再生和新血管形成的作用［27-28］。研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子CXCL12是TIA后7 d內腦卒中發(fā)生的獨立危險因素［29］。綜上，在TIA后早期，趨化因子CXCL12的綜合作用主要是加重組織損傷。

本研究結果顯示，ABCD2評分中?；颊呲吇蜃覥XCL12、sVCAM-1高于ABCD2評分低?；颊?，ABCD2評分高?；颊呲吇蜃覥XCL12、sVCAM-1高于ABCD2評分低、中?；颊撸治鲈蚩赡芘cABCD2評分較高的患者，其腦內缺血、缺氧的危險因素也較多，會對兩種因子的增高有一定影響。

本研究結果顯示，ABCD2評分單獨預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的AUC為0.778，95% CI（0.671，0.886），截斷值為4.5分，靈敏度為72.0%，特異度為72.2%；趨化因子CXCL12單獨預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的AUC為0.909，95% CI（0.850，0.968），截斷值為9.6 μg/L，靈敏度為76.0%，特異度為91.1%；sVCAM-1單獨預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的AUC為0.875，95% CI（0.781，0.968），截斷值為682.7 μg/L，靈敏度為84.0%，特異度為87.3%；趨化因子CXCL12聯(lián)合sVCAM-1預測TIA后短期發(fā)生缺血性腦卒中的AUC為0.878，95% CI（0.799，0.956），截斷值為9.6 μg/L、682.7 μg/L，靈敏度為92.0%，特異度為83.5%；說明趨化因子CXCL12聯(lián)合sVCAM-1對TIA后7 d內發(fā)生缺血性腦卒中具有較高的預測價值。有研究對大鼠進行tMCAO手術，結果顯示，tMCAO手術后SDF-1在腦組織高表達，表明趨化因子CXCL12在腦組織缺血早期高表達，預示其可能與TIA患者的預后相關［30］。SCHUTT等［27］對206例行血管造影的患者進行趨化因子CXCL12監(jiān)測，隨訪1年發(fā)現(xiàn)，趨化因子CXCL12在發(fā)生腦梗死患者中較高，認為趨化因子CXCL12對腦梗死有一定預測價值。同樣提示趨化因子CXCL12對缺血性腦卒中有一定的預測價值，推測其與TIA患者預后可能有關。GU等［28］檢測248例缺血性腦卒中患者趨化因子CXCL12，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，趨化因子CXCL12≥12.15 ng/ml是腦卒中復發(fā)的獨立危險因素，認為趨化因子CXCL12是預測缺血性腦卒中復發(fā)的重要生物學標志物。KOZUKA等［31］發(fā)現(xiàn)，sVCAM-1參與了腔隙性腦梗死急性期的病理過程。BROWN等［32］研究表明，在非裔美國人中，sVCAM-1與腔隙性腦梗死獨立相關。CAMPBELL等［7］研究發(fā)現(xiàn)，對252例患者進行平均3.9年的隨訪，sVCAM-1高水平患者缺血性腦卒中發(fā)生風險是低水平患者的3倍，認為sVCAM-1是預測缺血性腦卒中復發(fā)風險的重要生物學標志物。以上研究提示趨化因子CXCL12及sVCAM-1能預測TIA后7 d內缺血性腦卒中的發(fā)生風險。

本研究也存在一些不足之處：第一，本研究中104例患者7 d內有25例患者發(fā)生缺血性腦卒中，其發(fā)病率為24.0%，較國外研究的發(fā)病率高［9］，原因可能與研究樣本量較少、地域差異、人種差異有關；第二，所納入患者皆為入院患者，排除門診患者，這樣患者病情相對較重，ABCD2評分高?；颊呦鄬^多，對后期缺血性腦卒中的發(fā)生率可能有影響。

綜上所述，趨化因子CXCL12和sVCAM-1是TIA后短期缺血性腦卒中的危險因素，且對其具有重要的預測價值，臨床上其檢測簡便易行，具有較大的實用價值，值得臨床肯定及推廣。

作者貢獻：曹曉雨進行文章的構思及設計、研究的實施及可行性分析、數(shù)據(jù)收集/整理、統(tǒng)計學處理、結果的分析與解釋，撰寫論文，進行文章的修訂；劉慶新進行研究的實施及可行性分析、論文的修訂、文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；李莎進行數(shù)據(jù)收集及論文的修訂；徐靜、侯一瑋進行數(shù)據(jù)收集及英文修訂。

本文無利益沖突。

［1］JOHNSTON S C，GRESS D R，BROWNER W S，et al.Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA［J］.JAMA，2000，284（22）：2901-2906.

［2］ROTHWELL P M，GILES M F，F(xiàn)LOSSMANN E，et al.A simple score （ABCD） to identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack［J］.Lancet，2005，366（9479）：29-36.DOI：10.1016/S0140-6736（05）66702-5.

［3］JOHNSTON S C，ROTHWELL P M，NGUYEN-HUYNH M N，et al.Validation and refinement of scores to predict very early stroke risk after transient ischaemic attack［J］.Lancet，2007，369（9558）：283-292.DOI： 10.1016/S0140-6736（07）60150-0.

［4］WARDLAW J M，BRAZZELLI M，CHAPPELL F M，et al.ABCD2score and secondary stroke prevention：meta-analysis and effect per 1，000 patients triaged［J］.Neurology，2015，85（4）：373-380.DOI：10.1212/WNL.0000000000001780.

［5］肖新興，劉慶新，鄒雪飛，等.急性腦梗死患者血漿CXCL12水平的改變及其對預后的影響［J］.臨床神經病學雜志，2015，28（2）：91-94.

XIAO X X，LIU Q X，ZOU X F，et al.Changes of plasma CXCL12 levels and their effects on the prognosis in acute cerebral infarction patients［J］.Journal of Clinical Neurology，2015，28（2）：91-94.

［6］王聰聰，劉睿，袁淑繪，等.CXCLl2在大鼠短暫性局灶性腦缺血損傷超早期中的作用［J］.中風與神經疾病，2015，32（12）：1095-1098.

WANG C C，LIU R，YUAN S H，et al.The role of CXCL12 on the ultra-early time of transient focal brain ischemic injury in rats［J］.Journal of Apoplexy and Nervous Diseases，2015，32（12）：1095-1098.

［7］CAMPBELL D J，WOODWARD M，CHALMERS J P，et al.Soluble vascular cell adhesion molecule 1 and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in predicting ischemic stroke in patients with cerebrovascular disease［J］.Arch Neurol，2006，63（1）：60-65.DOI：10.1001/archneur.63.1.noc50221.

［8］RICHARD S，LAGERSTEDT L，BURKHARD P R，et al.E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 as biomarkers of 3-month outcome in cerebrovascular diseases［J］.J Inflamm （Lond），2015，12：61.DOI：10.1186/s12950-015-0106-z.

［9］GILES M F，ROTHWELL P M.Risk of stroke early after transient ischaemic attack：a systematic review and meta-analysis［J］.Lancet Neurol，2007，6（12）：1063-1072.DOI：10.1016/S1474-4422（07）70274-0.

［10］KELLY P J，ALBERS G W，CHATZIKONSTANTINOU A，et al.Validation and comparison of imaging-based scores for prediction of early stroke risk after transient ischaemic attack：a pooled analysis of individual-patient data from cohort studies［J］.Lancet Neurol，2016，15（12）：1238-1247.DOI：10.1016/S1474-4422（16）30236-8.

［11］GILES M F，ROTHWELL P M.Systematic review and pooled analysis of published and unpublished validations of the ABCD and ABCD2transient ischemic attack risk scores［J］.Stroke，2010，41（4）：667-673.DOI：10.1161/STROKEAHA.109.571174.

［12］AMARENCO P，LABREUCHE J，LAVALLéE P C，et al.Does ABCD2score below 4 allow more time to evaluate patients with a transient ischemic attack?［J］.Stroke，2009，40（9）：3091-3095.DOI：10.1161/STROKEAHA.109.552042.

［13］GERARD C，ROLLINS B J.Chemokines and disease［J］.Nat Immunol，2001，2（2）：108-115.DOI：10.1038/84209.

［14］TAKAHASHI M.Role of the SDF-1/CXCR4 system in myocardial infarction［J］.Circ J，2010，74（3）：418-423.

［15］FILIPPO T R，GALINDO L T，BARNABE G F，et al.CXCL12 N-terminal end is sufficient to induce chemotaxis and proliferation of neural stem/progenitor cells［J］.Stem Cell Res，2013，11（2）：913-925.DOI：10.1016/j.scr.2013.06.003.

［16］JAERVE A，MüLLER H W.Chemokines in CNS injury and repair［J］.Cell Tissue Res，2012，349（1）：229-248.DOI：10.1007/s00441-012-1427-3.

［17］HILL W D，HESS D C，MARTIN-STUDDARD A，et al.SDF-1（CXCL12）is upregulated in the ischemic penumbra following stroke：association with bone marrow cell homing to injury［J］.J Neuropathol Exp Neurol，2004，63（1）：84-96.

［18］SCH?NEMEIER B，SCHULZ S，HOELLT V，et al.Enhanced expression of the CXCl12/SDF-1 chemokine receptor CXCR7 after cerebral ischemia in the rat brain［J］.J Neuroimmunol，2008，198（1/2）：39-45.DOI：10.1016/j.jneuroim.2008.04.010.

［19］CUI L，QU H，XIAO T，et al.Stromal cell-derived factor-1 and its receptor CXCR4 in adult neurogenesis after cerebral ischemia［J］.Restor Neurol Neurosci，2013，31（3）：239-251.DOI：10.3233/RNN-120271.

［20］RéAUX-LE GOAZIGO A，VAN STEENWINCKEL J，ROSTèNE W，et al.Current status of chemokines in the adult CNS［J］.Prog Neurobiol，2013，104：67-92.DOI：10.1016/j.pneurobio.2013.02.001.

［21］SELVARAJ U M，ORTEGA S B，HU R，et al.Preconditioninginduced CXCL12 upregulation minimizes leukocyte infiltration after stroke in ischemia-tolerant mice［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2017，37（3）：801-813.DOI：10.1177/0271678X16639327.

［22］TCHALLA A E，WELLENIUS G A，TRAVISON T G，et al.Circulating vascular cell adhesion molecule-1 is associated with cerebral blood flow dysregulation，mobility impairment，and falls in older adults［J］.Hypertension，2015，66（2）：340-346.DOI：10.1161/HYPERTE NSIONAHA.115.05180.

［23］CHAMORRO A，CERVERA A，CASTILLO J，et al.Unfractionated hepairn is associated with a lower rise of serum vascular cell adhesion molecule-1 in acute ischemic stroke patients［J］.Neurosci Lett，2002，328（3）：229-232.

［24］HUANG J，UPADHYAY U M，TAMARGO R J.Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia［J］.Surg Neurol，2006，66（3）：232-245.DOI：10.1016/j.surneu.2005.12.028.

［25］TOBIN M K，BONDS J A，MINSHALL R D，et al.Neurogenesis and inflammation after ischemic stroke：what is known and where we go from here［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2014，34（10）：1573-1584.DOI：10.1038/jcbfm.2014.130.

［26］RUSCHER K，KURIC E，LIU Y，et al.Inhibition of CXCL12 signaling attenuates the postischemic immune response and improves functional recovery after stroke［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2013，33（8）：1225-1234.DOI：10.1038/jcbfm.2013.71.

［27］SCHUTT R C，BURDICK M D，STRIETER R M，et al.Plasma CXCL12 levels as a predictor of future stroke［J］.Stroke，2012，43（12）：3382-3386.DOI：10.1161/STROKEAHA.112.660878.

［28］GU X L，LIU L，LU X D，et al.Serum CXCL12 levels as a novel predictor of future stroke recurrence in patients with acute ischemic stroke［J］.Mol Neurobiol，2016，53（5）：2807-2814.DOI：10.1007/s12035-015-9151-0.

［29］GALVIN R，GERAGHTY C，MOTTERLINI N，et al.Prognostic value of the ABCD2clinical prediction rule：a systematic review and meta-analysis［J］.Fam Pract，2011，28（4）：366-376.DOI：10.1093/fampra/cmr008.

［30］YOO J，SEO J J，EOM J H，et al.Effects of stormal cell-derived factor 1ɑ delivered at different phases of transient focal ischemia in rats［J］.Neuroscience，2012，209：171-186.DOI：10.1016/j.neuroscience.2012.02.031.

［31］KOZUKA K，KOHRIYAMA T，NOMURA E，et al.Endothelial markers and adhesion molecules in acute ischemic stroke——sequential change and differences in stroke subtype［J］.Atherosclerosis，2002，161（1）：161-168.

［32］BROWN C M，BUSHNELL C D，SAMSA G P，et al.Chronic systemic immune dysfunction in African-Americans with small vessel-type ischemic stroke［J］.Transl Stroke Res，2015，6（6）：430-436.DOI：10.1007/s12975-015-0424-8.