青藤堿治療動脈粥樣硬化的研究進展

鄧 瀟，于 超，王三榮，鄭寶鈞 綜述，陳 超△ 審校

(1.重慶市潼南區中醫院心腦血管病科 402660；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 400016； 3.重慶醫科大學附屬第二醫院康復科，重慶 400016)

青藤堿(sinomenine，SIN)是從傳統中藥青風藤中提取的一種活性物質，分子式：C19H23NO4,分子量：329.39，具有抗炎、抑制免疫反應、降低血壓、促進組織胺釋放、抗心律失常等多種藥理作用[1]。近年來，隨著國內外學者對SIN研究的深入，揭示了其新的藥理學作用及機制，尤其是能有效治療心血管疾病[2-4]。本文就SIN在動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的研究進展綜述如下。

1 SIN的來源

SIN是從中藥青風藤中提取的單體生物堿，臨床多用其鹽酸鹽[5]。青風藤在我國已有1 000多年的使用歷史。早在宋代《本草圖經》中記載“治風”?！侗静菥V目》中明言“青風藤治風濕流注，歷節鶴膝，麻痹瘙癢，損傷瘡腫，入藥酒中用”?！侗静輩R言》云“青風藤，散風大建奇功”?！吨袊幹仓尽分^“除濕，祛風，行氣，利水；治膀胱水腫，風腫，腳氣濕腫”。青風藤苦、辛、平，歸肝、脾經。能祛風濕，通經絡，利小便，善治風濕痹痛、關節腫脹、麻痹瘙癢等[6]?，F代醫學證實SIN具有鎮痛、抗炎、鎮靜、消腫、利尿、抗心律失常、降壓、免疫調節等作用[7]。

2 SIN在AS中的應用

在以往的研究中，大量的基礎及臨床研究證實炎癥在AS形成中具有基礎性的作用。目前有多個研究團隊深入探索SIN在白細胞募集、內膜屏障保護作用、平滑肌細胞的遷移和增殖等粥瘤進展中的作用機制[8-21]。

2.1SIN與炎癥因子 炎癥因子(細胞因子、趨化因子等)的釋放在AS的早期事件中具有重要的作用[22-23]?，F代藥理學研究證實SIN具有良好的抗炎和免疫調節作用[5,7]。王竹等[8]證實SIN能減少炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、分化抗原簇80(CD80)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細胞介素(IL)-6、IL-12的分泌，從而抑制樹突狀細胞的炎性反應;史棟梁等[9]研究證明，SIN能抑制大鼠細胞信號調節蛋白α(SIRPα)的表達水平，過表達SIRPα可降低肥大細胞激活后的炎癥因子表達水平，沉默SIRPα則抑制肥大細胞的激活;王文君等[10]發現SIN能選擇性抑制環氧酶-2(COX-2)的活性，從而阻止致炎物質前列腺素的生成;羅進芳等[11]發現SIN能通過抑制脂多糖、IL-4誘導的小鼠單核巨噬細胞264.7(RAW264.7)的M1、M2極化，可能影響炎性反應。SUN等[12]研究發現SIN具有降低IL-6的分泌；GU等[13]證實SIN通過IFN-γ信號通路抑制一氧化氮合酶的釋放。

2.2SIN與白細胞募集 正常狀態下，內膜不會與白細胞發生黏附作用。當AS形成時，活化的白細胞與內皮細胞發生黏附、滾動、固定的募集過程，緊密連接的白細胞穿過損傷的內膜，并吞噬膽固醇形成泡沫細胞，此過程中選擇素、整合素、免疫球蛋白、其他黏附分子發揮了重要作用[14]。黃建林等[15]研究證實SIN可能通過抑制炎癥介質TNF-α誘導內皮細胞血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達而影響炎性反應。OU等[16]研究發現SIN通過抑制基質金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、CD147表達影響人單核細胞-1(THP-1)的募集。楊汝春等[17]研究證實SIN能抑制腎小管上皮細胞單核細胞趨化因子-1(MCP-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達，從而干預炎癥的進展。

2.3SIN與平滑肌細胞的遷移和增殖 平滑肌細胞可在損傷細胞分泌的細胞因子作用下，從中膜被招募至內膜并大量增殖，攝取脂質成為肌源性泡沫細胞，內膜發生增厚并形成粥樣病灶或纖維脂質斑塊血管。平滑肌的增殖與遷移是AS形成的關鍵因素[18]。李樂等[19]研究發現通過抑制血管平滑肌細胞增殖反應及DNA合成，拮抗平滑肌細胞增殖;進一步研究證實SIN通過抑制K+去極化，引起Ca2+升高，同時SIN對激素激活介導引起的Ca2+升高也有抑制作用。正常時，SIN處理后血管平滑肌細胞質、細胞膜蛋白激酶C(PKC)活性均升高；缺血缺氧狀態下，細胞質PKC活性升高，但細胞膜PKC活性降低，SIN處理后細胞質PKC活性下降，細胞膜PKC活性上升。SIN可能抑制血管平滑肌細胞電壓依賴性鈣通道和受體操縱性鈣通道，降低細胞內游離鈣水平，調節缺血缺氧條件下血管平滑肌細胞PKC活性。陳光星等[20]發現SIN可抑制漿細胞的浸潤，同時通過下調突變型p53來抑制平滑肌細胞增生和誘導細胞凋亡，最終減輕炎性反應。

2.4SIN與斑塊血管的生成 隨著AS的發展，斑塊會因內皮細胞的遷移和復制形成新的微循環系統。在形成過程中，血管內皮細胞生長因子、成纖維細胞生長因子、胎盤生成因子和抑瘤素M等具有重要的作用。這些微血管嚴重損傷了正常的生理機能。能為白細胞的侵襲等提供不利的影響，微血管的生成類似于惡性腫瘤反過來促進斑塊的生長。新生血管增生的程度與患者的病情、滑膜增生及炎細胞浸潤的程度呈正比，抑制血管生成的藥物可緩解病情。延緩甚至阻斷患者的滑膜血管新生，已成為當今治療的重要靶標之一。KOK等[21]研究提示SIN能抑制成纖維細胞生長因子β誘導的內皮細胞增殖、趨化性遷移和管腔形成，同時降低體內基質膠栓子中的血管新生和大鼠主動脈環的微血管形成。

3 展 望

SIN已成為臨床上治療類風濕性關節炎的一線藥物。它具有良好的抗炎、抗血管形成及免疫抑制作用。SIN能否成為新世紀治療心腦血管疾病的重要藥物已成為近年來研究的熱點，現有的研究表明SIN可能通過抗炎機制參與AS疾病的防治，但已有研究對其機制闡明不夠深入，還需進一步研究。