青藤堿治療動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

鄧 瀟，于 超，王三榮，鄭寶鈞 綜述，陳 超△ 審校

(1.重慶市潼南區(qū)中醫(yī)院心腦血管病科 402660；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016； 3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)科，重慶 400016)

青藤堿(sinomenine，SIN)是從傳統(tǒng)中藥青風(fēng)藤中提取的一種活性物質(zhì)，分子式：C19H23NO4,分子量：329.39，具有抗炎、抑制免疫反應(yīng)、降低血壓、促進(jìn)組織胺釋放、抗心律失常等多種藥理作用[1]。近年來，隨著國內(nèi)外學(xué)者對SIN研究的深入，揭示了其新的藥理學(xué)作用及機(jī)制，尤其是能有效治療心血管疾病[2-4]。本文就SIN在動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 SIN的來源

SIN是從中藥青風(fēng)藤中提取的單體生物堿，臨床多用其鹽酸鹽[5]。青風(fēng)藤在我國已有1 000多年的使用歷史。早在宋代《本草圖經(jīng)》中記載“治風(fēng)”?！侗静菥V目》中明言“青風(fēng)藤治風(fēng)濕流注，歷節(jié)鶴膝，麻痹瘙癢，損傷瘡腫，入藥酒中用”?！侗静輩R言》云“青風(fēng)藤，散風(fēng)大建奇功”?！吨袊幹仓尽分^“除濕，祛風(fēng)，行氣，利水；治膀胱水腫，風(fēng)腫，腳氣濕腫”。青風(fēng)藤苦、辛、平，歸肝、脾經(jīng)。能祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)，利小便，善治風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹瘙癢等[6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)SIN具有鎮(zhèn)痛、抗炎、鎮(zhèn)靜、消腫、利尿、抗心律失常、降壓、免疫調(diào)節(jié)等作用[7]。

2 SIN在AS中的應(yīng)用

在以往的研究中，大量的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)炎癥在AS形成中具有基礎(chǔ)性的作用。目前有多個研究團(tuán)隊(duì)深入探索SIN在白細(xì)胞募集、內(nèi)膜屏障保護(hù)作用、平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖等粥瘤進(jìn)展中的作用機(jī)制[8-21]。

2.1SIN與炎癥因子 炎癥因子(細(xì)胞因子、趨化因子等)的釋放在AS的早期事件中具有重要的作用[22-23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)SIN具有良好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[5,7]。王竹等[8]證實(shí)SIN能減少炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、分化抗原簇80(CD80)、干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-12的分泌，從而抑制樹突狀細(xì)胞的炎性反應(yīng);史棟梁等[9]研究證明，SIN能抑制大鼠細(xì)胞信號調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)的表達(dá)水平，過表達(dá)SIRPα可降低肥大細(xì)胞激活后的炎癥因子表達(dá)水平，沉默SIRPα則抑制肥大細(xì)胞的激活;王文君等[10]發(fā)現(xiàn)SIN能選擇性抑制環(huán)氧酶-2(COX-2)的活性，從而阻止致炎物質(zhì)前列腺素的生成;羅進(jìn)芳等[11]發(fā)現(xiàn)SIN能通過抑制脂多糖、IL-4誘導(dǎo)的小鼠單核巨噬細(xì)胞264.7(RAW264.7)的M1、M2極化，可能影響炎性反應(yīng)。SUN等[12]研究發(fā)現(xiàn)SIN具有降低IL-6的分泌；GU等[13]證實(shí)SIN通過IFN-γ信號通路抑制一氧化氮合酶的釋放。

2.2SIN與白細(xì)胞募集 正常狀態(tài)下，內(nèi)膜不會與白細(xì)胞發(fā)生黏附作用。當(dāng)AS形成時，活化的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附、滾動、固定的募集過程，緊密連接的白細(xì)胞穿過損傷的內(nèi)膜，并吞噬膽固醇形成泡沫細(xì)胞，此過程中選擇素、整合素、免疫球蛋白、其他黏附分子發(fā)揮了重要作用[14]。黃建林等[15]研究證實(shí)SIN可能通過抑制炎癥介質(zhì)TNF-α誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)的表達(dá)而影響炎性反應(yīng)。OU等[16]研究發(fā)現(xiàn)SIN通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、CD147表達(dá)影響人單核細(xì)胞-1(THP-1)的募集。楊汝春等[17]研究證實(shí)SIN能抑制腎小管上皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)，從而干預(yù)炎癥的進(jìn)展。

2.3SIN與平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖 平滑肌細(xì)胞可在損傷細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子作用下，從中膜被招募至內(nèi)膜并大量增殖，攝取脂質(zhì)成為肌源性泡沫細(xì)胞，內(nèi)膜發(fā)生增厚并形成粥樣病灶或纖維脂質(zhì)斑塊血管。平滑肌的增殖與遷移是AS形成的關(guān)鍵因素[18]。李樂等[19]研究發(fā)現(xiàn)通過抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖反應(yīng)及DNA合成，拮抗平滑肌細(xì)胞增殖;進(jìn)一步研究證實(shí)SIN通過抑制K+去極化，引起Ca2+升高，同時SIN對激素激活介導(dǎo)引起的Ca2+升高也有抑制作用。正常時，SIN處理后血管平滑肌細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜蛋白激酶C(PKC)活性均升高；缺血缺氧狀態(tài)下，細(xì)胞質(zhì)PKC活性升高，但細(xì)胞膜PKC活性降低，SIN處理后細(xì)胞質(zhì)PKC活性下降，細(xì)胞膜PKC活性上升。SIN可能抑制血管平滑肌細(xì)胞電壓依賴性鈣通道和受體操縱性鈣通道，降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平，調(diào)節(jié)缺血缺氧條件下血管平滑肌細(xì)胞PKC活性。陳光星等[20]發(fā)現(xiàn)SIN可抑制漿細(xì)胞的浸潤，同時通過下調(diào)突變型p53來抑制平滑肌細(xì)胞增生和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終減輕炎性反應(yīng)。

2.4SIN與斑塊血管的生成 隨著AS的發(fā)展，斑塊會因內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和復(fù)制形成新的微循環(huán)系統(tǒng)。在形成過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、胎盤生成因子和抑瘤素M等具有重要的作用。這些微血管嚴(yán)重?fù)p傷了正常的生理機(jī)能。能為白細(xì)胞的侵襲等提供不利的影響，微血管的生成類似于惡性腫瘤反過來促進(jìn)斑塊的生長。新生血管增生的程度與患者的病情、滑膜增生及炎細(xì)胞浸潤的程度呈正比，抑制血管生成的藥物可緩解病情。延緩甚至阻斷患者的滑膜血管新生，已成為當(dāng)今治療的重要靶標(biāo)之一。KOK等[21]研究提示SIN能抑制成纖維細(xì)胞生長因子β誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、趨化性遷移和管腔形成，同時降低體內(nèi)基質(zhì)膠栓子中的血管新生和大鼠主動脈環(huán)的微血管形成。

3 展 望

SIN已成為臨床上治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一線藥物。它具有良好的抗炎、抗血管形成及免疫抑制作用。SIN能否成為新世紀(jì)治療心腦血管疾病的重要藥物已成為近年來研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)有的研究表明SIN可能通過抗炎機(jī)制參與AS疾病的防治，但已有研究對其機(jī)制闡明不夠深入，還需進(jìn)一步研究。