病理性瘢痕的光電治療研究進展

宋 瀟，黃夢婷 綜述，張佩蓮 審校

(昆明醫科大學第二附屬醫院皮膚科，昆明 650101)

病理性瘢痕(pathologic scar,PS)是人體皮膚創傷后異常修復的結果，主要包括增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)和瘢痕疙瘩(keloid,K)，是以大量成纖維細胞過度增殖、膠原蛋白大量合成而造成細胞外基質(extracellular matrix,EXM)合成與分解失衡、膠原纖維排列紊亂為主要組織學表現的一種病理性修復，主要繼發于燒傷、創傷、外科手術、感染等。目前，臨床上針對PS的治療方法有手術切除、藥物注射、加壓療法、局部放療、光電治療等，其中，光電治療逐漸被認可，在臨床上得到廣泛應用。本文就光電技術在PS治療中的應用進展進行綜述。

1 激光治療PS的原理

激光治療PS的基本原理為選擇性光熱分解作用，損傷或祛除瘢痕組織內血管，抑制成纖維細胞的增殖及膠原合成，同時促進EXM降解，從而誘導細胞凋亡，達到治療瘢痕的目的。不同種類的激光，波長不同，選擇吸收基團不一，其作用機制也有所不同。

2 激光分類

2.1袪紅激光 脈沖染料激光(pulsed dye laser，PDL)、可調脈寬Nd:YAG倍增激光(VPW532 nm/532 nm KTP)、長脈寬Nd:YAG 1 064 nm激光三者的主要吸收基團均為含氧血紅蛋白，其特異損傷瘢痕內血管，促進血管內皮細胞熱凝壞死，抑制血管增生，加重組織缺氧，導致膠原酶釋放，促使成纖維細胞數量減少，EXM降解增多，進而抑制瘢痕的生長和促進其萎縮[1-2]。有學者還認為585/595 nm PDL可抑制轉化生長因子-β(TGF-β)的表達、上調基質金屬蛋白酶(MMPs)的表達和增加成纖維細胞的凋亡而促使瘢痕縮小；可刺激肥大細胞增殖，促進組織胺釋放，結合其熱效應，引起膠原纖維重塑[1,3-4]；瘢痕的形成與炎癥反應有關，PDL可能縮短炎癥反應階段，故而有效預防瘢痕形成[5-6]。PDL在PS治療中的應用，最早見于1994年ALSTER等[1]的報道，試驗組HS經1～2次治療后，有效率為57%～83%。鐘珊等[7]應用不同脈寬595 nm PDL治療PS，證明了不同脈寬595 nm PDL對PS的色澤、厚度、血管分布、柔軟度、瘙癢及疼痛均有明顯改善，其中，血管分布和柔軟度改善最明顯。NOURI等[8]應用585 nm PDL治療20例新生手術瘢痕，手術縫合線拆除后立即進行，總改善率為89%～92%。PDL的穿透深度有限，適用于早期、紅斑期及淺表瘢痕，治療PS時，多需與藥物注射或多種激光聯合。PDL常見不良反應為紫癜、水皰、水腫、色素沉著或不均等，服用抗血小板或抗凝血藥物及膚色深患者在選擇治療時需謹慎。

532 nm KTP的特點是可根據血管粗細、深淺進行脈寬調整。有學者對比研究了532 nm KTP和595 nm PDL治療手術后24個月內的紅斑期瘢痕，二者在治療瘢痕上同樣安全有效，KTP尤其對瘢痕內血管的分布和數量改善優于PDL，但治療中KTP平均疼痛評分(2.4)高于PDL(1.0)[9]，這可能是由于氧化血紅蛋白對KTP的吸收更強。532 nm KTP有熱損傷小、術后紫癜等不良反應少、恢復期短的優點，但仍有紅斑、水腫形成的風險，另外，其可競爭性地增強黑色素的吸收，增加了表皮損傷和色素沉著的潛在風險。

長脈寬Nd:YAG 1 064 nm激光不僅能選擇性地抑制瘢痕中微血管形成和促使萎縮或封閉，還可在不影響細胞活性和DNA復制的前提下選擇性地抑制膠原的合成和Ⅰ型前膠原基因的表達，從而治療瘢痕。KOIKE等[10]應用該激光治療102例PS患者，證實其治療HS及K均療效明顯，但前者療效優于后者。有研究對比該激光與PDL治療PS的療效，經6次治療后，兩組瘢痕VSS平均分下降分別為65.44%和55.14%[11]，與PDL相比，長脈寬Nd：YAG 1 064 nm激光對于瘢痕柔軟度的改善更明顯，且對于顏色較深的瘢痕療效更好，更不易留下色素沉著，這可能是PDL穿透表淺，其吸收和分散局限在表皮和真皮淺層，阻礙了深層次治療，而長脈寬1 064 nm Nd:YAG激光穿透更深，可以選擇性治療深部血管，適用于有較深、粗大血管的PS[10-11]。長脈寬Nd:YAG 1 064 nm激光還有熱損傷小，術后紫癜、色素沉著等不良反應風險低、恢復期短的優點。

2.2剝脫性激光 剝脫性激光主要為CO2激光和鉺激光，靶目標是水，組織中的水吸收光后瞬間被加熱到100 ℃以上，作用于皮膚時氣化表皮及不同深度的真皮，產生氣化坑。有傳統燒灼模式和新型點陣模式，前者療效不佳，術后不良反應(紅斑形成、色素沉著)發生率較高，臨床應用多受限。新型點陣激光采用局灶性光熱作用機制，點陣式釋放微小光束，產生陣列樣微細熱損傷(MTZ)，MTZ點相互分離，中間的組織不受損傷，致使未治療區域大量表皮干細胞和短暫增殖細胞可能參與修復，同時MTZ區域持續表達熱休克蛋白(HSP)，刺激周圍結構重建和膠原增生，并且不同能量的激光治療穿透深度不一，則刺激不同的組織細胞參與修復，最終刺激皮膚重新均勻地啟動修復程序，使皮膚全層發生重塑和重建[12-13]。這一打孔方式將創面由平面愈合變為立體愈合，組織愈合快，對黑素、血紅蛋白等其他物質影響較小，極大改善了傳統剝脫性激光存在的不良反應。

AZZAM等[14]應用點陣CO2激光治療30例PS，對其治療前和完成治療后3、6個月的臨床表現、組織學、免疫組化進行對比分析。在臨床表現上，治療后3、6個月PS的VSS評分明顯下降，尤其瘢痕柔軟度的改善最明顯；在組織學和免疫組化上，治療后3個月基質金屬蛋白酶9(MMP9)明顯增加，真皮中開始出現細薄而排列有序的膠原束，6個月時真皮全層可見大量排列有序的膠原束。實驗中還發現病程不足1年的新鮮瘢痕對治療反應更好，這可能是傷口愈合早期所涉及的細胞因子和生長因子增加了瘢痕對激光治療的敏感性。POETSCHKE等[15]對10例病程1.5年以上的廣泛增生性燒傷瘢痕進行實驗，同一瘢痕上分別設立治療組和對照組，治療組使用點陣CO2激光治療1次，對照組不做任何處理，治療后6個月，治療組瘢痕的VSS評分明顯下降，其中瘢痕厚度下降36.92%，皮膚緊致度和彈性總體增長30.38%，對照組則無明顯變化。點陣CO2激光穿透深度可達真皮層內400～1 000 μm，因此其對較厚的PS療效佳，若同時輔助藥物傳輸治療，效果將更加明顯、安全，其常見不良反應為水腫、紅斑、水皰和色素沉著等，前三者通常在48 h至2周內緩解，色素沉著可持續數月。

水對2 940 nm餌激光的吸收率是CO2激光的10～20倍。有研究認為該激光可引起HSP、MMPs、金屬蛋白酶組織抑制劑和TGF-β的改變從而導致膠原重塑表達變化而治療瘢痕[16]。有實驗指出普通餌激光(AR)和點陣餌激光(AFR)對PS均有治療效果，AFR對瘢痕的硬度和厚度的療效優于AR，但在改善瘙癢和疼痛方面，二者差異較小[17]。AFR汽化精確，僅作用于皮膚表層，術后炎癥反應輕、恢復快、色素沉著等并發癥少，但由于其作用部位較淺，故而更適用于淺表性瘢痕和凹陷性瘢痕。

2.3非剝脫性激光 非剝脫性激光主要是波長1 320～1 550 nm范圍內的激光，以1 550 nm餌玻璃激光為代表，靶目標也是水，光束僅使皮膚真皮層產生熱變性，無皮膚氣化坑的形成，也有普通及點陣兩種模式。有研究指出點陣鉺玻璃激光能使MMP3/9的mRNA表達降低，MMP3在蛋白質水平上表達下調而MMP9等其他MMP的表達正常或上調，另外可以使通過化學活性(C-X-C基序)配體(CXCL1、2、5、6)和白細胞介素-8(IL-8)表達測量的炎癥基因調節反應降低，從而在抗炎和增加表皮分化方面起作用，對皮膚進行重塑，治療瘢痕[18]。有學者對比研究了非剝脫性激光(選擇點陣1 550 nm餌玻璃激光)和剝脫性激光(選擇點陣CO2激光)治療甲狀腺術后瘢痕效果，二者對瘢痕的厚度、顏色、輪廓、光滑度、視覺模擬量表評價等方面均有明顯改善，但前者在對瘢痕顏色的改善上明顯優于后者，而在對瘢痕輪廓的改善上劣于后者[19]。因此，非剝脫性激光更加適用于色素性、淺表性瘢痕，如早期紅色瘢痕。非剝脫性激光治療時不損傷角質層，保持角質層的完整及正常表皮屏障功能，故而愈合快、感染風險低；同時，治療過程中不僅不誘使真皮產生噬黑素細胞，且治療時產生的顯微表皮壞死碎片(MENDs)還可以扮演“黑素運輸載體”，在排出表皮時負荷基底細胞層中表達的黑素，從而降低炎性色素沉著的風險[20]。

3 強脈沖光(intense pulsed light,IPL)

IPL為寬光譜，波長400～1 200 nm，其優點在于不破壞正常皮膚，利用其能量密度對靶目標進行特異性破壞而達到治療效果。孫娜娜等[21]應用IPL治療156例瘢痕患者總有效率達75.00%，其中，1個月內新鮮瘢痕有效率達88.68%，>6個月的瘢痕有效率僅38.89%，實驗中IPL對紅色瘢痕的療效優于蒼白色或接近膚色瘢痕。IPL治療瘢痕不良反應較少，安全性高，適用于早期瘢痕及顏色較紅瘢痕，對陳舊性及較厚的PS療效較差，不作為治療首選。

4 微等離子體技術(micro-plasma technology，MPT)

MPT是通過使用單極射頻技術(RF)將氮氣轉化為有高能量狀態的等離子體的新型技術。當設備將等離子體引導到皮膚上時，能量迅速傳遞，在真皮乳頭層產生高溫熱效應，刺激膠原再生和瘢痕組織重塑，同時上調HSP47/72的表達及激活皮膚的創傷修復機制，使周圍正常皮膚的表皮細胞通過增殖、遷移及分化來修復損傷處的表皮，使病變處接近正常皮膚，從而改善瘢痕[22]。MPT與剝脫性激光相比，作用過程中不需要和靶色基相作用，也不氣化組織，治療時表皮保持完整，保護損傷處組織，直到其下層的表皮和其他組織再生后才脫落，故而降低了色素沉著和感染的概率。

MPT的熱損傷深度為150～400 μm，熱凝固深度為100～200 μm，難以治療瘢痕深部組織，因此，多用于痤瘡凹陷性瘢痕或淺表瘢痕，治療PS時多與其他光電技術或藥物注射聯合。全根等[23]應用MPT聯合窄譜IPL治療32例瘢痕患者(淺表瘢痕18例，HS 14例)，除1例瘢痕治療無效外，其他瘢痕均有不同程度改善，在治療中及治療后3個月，均未見增生、色素沉著及色素減退等不良反應，但23 例(71.9%)患者在治療過程中出現明顯疼痛感。MTP治療瘢痕有效，且色素沉著風險低，但治療過程中易出現疼痛不適，對于大面積瘢痕患者應做好麻醉準備。

5 小 結

近年來，國內外文獻及較多臨床實踐已證實，光電技術能有效預防瘢痕形成及治療瘢痕，且創傷小、不良反應小，值得臨床推廣使用。但在選擇光電治療時應因瘢痕而異：PDL、IPL、532 nm KTP及點陣1 550 nm鉺玻璃激光對血管增生、擴張明顯的PS有效，且前二者對術后早期(4周內)瘢痕有更好地治療效果，532 nm KTP治療易出現疼痛不適及導致色素沉著，耐受力差及膚色深患者慎選；長脈寬Nd:YAG 1 064 nm激光、點陣CO2激光適用于較厚的瘢痕，前者還適用于有較深、粗大血管及顏色深的瘢痕；點陣2 940 nm鉺激光、MPT適用于表淺性瘢痕和凹陷性瘢痕，其中，MPT色素沉著風險更小，但易有疼痛不適，治療時需做好麻醉工作。不同光電技術均有其特點，如何根據瘢痕的特點及患者的不同需求來優化選擇，還值得臨床繼續研究探討。