影像組學(xué)在乳腺癌應(yīng)用中的研究進(jìn)展

馬曉雯，羅婭紅

作者單位：

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，沈陽(yáng) 110042

近年來(lái)，乳腺癌以逐年上升的發(fā)病趨勢(shì)，已成為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是女性的第2大死因[1]。臨床實(shí)踐證明，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療可明顯提高乳腺癌患者的生存率并改善預(yù)后。醫(yī)學(xué)影像技術(shù)是用于檢測(cè)和診斷的無(wú)創(chuàng)性工具，其功能強(qiáng)大。從乳腺X線攝影(mammography，MG)、超聲檢查(ultrasonography，US)、正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)到MRI，應(yīng)用于乳腺的檢查技術(shù)越來(lái)越多樣，從這些影像技術(shù)中獲取的疾病信息也越來(lái)越詳盡。然而，每個(gè)圖像包含很多不可視的信息，可為疾病的精確診斷提供幫助。因此，影像組學(xué)作為一種高通量提取特征的無(wú)創(chuàng)性新技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。

1 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)這一概念由美國(guó)學(xué)者Gillies等[2]于2010年首次提出，經(jīng)荷蘭學(xué)者Lambin等[3]進(jìn)一步完善，即“從放射影像中高通量提取成像特征并創(chuàng)建高維數(shù)據(jù)集”，此概念一經(jīng)提出便在全球范圍內(nèi)引起廣泛關(guān)注。影像組學(xué)由6部分組成：圖像的采集和重建、病灶區(qū)域的標(biāo)定、病灶的分割及重組、病灶的圖像特征的提取和量化、數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與共享及個(gè)體數(shù)據(jù)的解析[4]。圖像分割是提取特征的前提與關(guān)鍵，分割范圍的正確與否直接影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。圖像分割的方法有手動(dòng)、半自動(dòng)及全自動(dòng)3種，目前前兩種方法應(yīng)用較多。醫(yī)學(xué)圖像的分割算法[5]包括區(qū)域增長(zhǎng)法、水平設(shè)置法、圖像切割法、動(dòng)態(tài)輪廓(蛇形)算法、半自動(dòng)分割法、livewires 法和基于容量CT的分割法等。將分割后的二維感興趣區(qū)進(jìn)行三維容積重組以生成三維感興趣容積(volume of interest，VOI)并從中提取數(shù)據(jù)。從圖像中提取的特征數(shù)據(jù)包括兩種類型：一種是用于病變定性的描述術(shù)語(yǔ)，如大小、形狀等；另一種是描述病變異質(zhì)性的不可視特征，如紋理、組織直方圖、分形維等[5]，然而這些不可視的特征需通過(guò)一階、二階或高階的統(tǒng)計(jì)方法算出。一階統(tǒng)計(jì)基于直方圖分析法描述圖像中像素的灰度分布情況。二階統(tǒng)計(jì)能定量計(jì)算圖像的紋理特征，常用的紋理測(cè)度包括：(1)灰度共生矩陣，根據(jù)具體任務(wù)還可使用角二階矩、慣量、熵等測(cè)度；(2)分形維；(3)行程統(tǒng)計(jì)。高階統(tǒng)計(jì)則利用灰度共生矩陣、灰度游程矩陣及鄰域灰度差分矩陣等多種不同的技術(shù)對(duì)圖像中像素間的關(guān)系進(jìn)行量化[6]。這些特征可進(jìn)一步用于開(kāi)發(fā)使用高級(jí)算法的計(jì)算模型，用作指導(dǎo)個(gè)性化診斷和治療的工具。

2 影像組學(xué)在臨床中的應(yīng)用概述

近年來(lái)，關(guān)于影像組學(xué)在不同癌癥應(yīng)用方面的研究大幅增加，包括乳腺癌[7]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[8]、肝癌[9]、肺癌[10]、腎癌[11]等。影像組學(xué)可提供以往基因檢測(cè)或病理檢查才能提供的信息，因此臨床醫(yī)生能根據(jù)早期圖像得到有利于診斷的信息，從而做出更好的臨床決策，減輕患者的負(fù)擔(dān)。影像組學(xué)目前在乳腺癌應(yīng)用中的研究多集中在診斷、鑒別分子分型、評(píng)價(jià)化療療效、評(píng)估預(yù)后、復(fù)發(fā)評(píng)分、放射基因組學(xué)等方面，以下將從這些方面進(jìn)行概述。

3 影像組學(xué)在乳腺癌中的應(yīng)用

3.1 診斷

研究表明[12]，與正常乳腺組織相比，病變部分的紋理不均勻且較為粗糙。基于這一特點(diǎn)，紋理分析(texture analysis，TA)可區(qū)分正常的乳腺組織與腫瘤病變組織。同時(shí)，TA能更清晰地顯示MRI中乳腺病變的特點(diǎn)[13]。Chen等[14]發(fā)現(xiàn)TA可用于區(qū)分乳腺癌的良惡性，而在另一項(xiàng)僅有20例患者的小型研究[15]中，TA被用來(lái)區(qū)分導(dǎo)管癌和小葉癌，該研究反映了形態(tài)學(xué)特征可識(shí)別獨(dú)特的腫瘤生長(zhǎng)模式和組織學(xué)分類。另外，TA在MG上還能區(qū)分浸潤(rùn)性癌和導(dǎo)管內(nèi)癌[16]。Bo等[17]認(rèn)為不同于臨床MRI的傳統(tǒng)平均表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值分析，通過(guò)擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)獲得的ADC圖的紋理分析能提供關(guān)于腫瘤細(xì)胞增殖能力的更精確的信息，并且可定量測(cè)量腫瘤異質(zhì)性。因此，DWI的紋理分析可用作監(jiān)測(cè)乳腺癌患者治療后癌細(xì)胞異質(zhì)性的非侵入性方法。

3.2 鑒別分子分型

乳腺癌常用的生物學(xué)標(biāo)志物有ER、PR、Ki-67、HER2。基于這些標(biāo)志物的狀態(tài)，乳腺癌可分為不同的亞型，即：Luminal A型、Luminal B型、HER2陰性型、HER2陽(yáng)性型、基底樣型/三陰性型及其他特殊類型乳腺癌[18]。乳腺癌的分子分型對(duì)治療方案的選擇及患者的預(yù)后有重大意義。臨床工作中常用免疫組化法來(lái)確定分子分型，不僅有創(chuàng)且耗時(shí)較長(zhǎng)。因此，能否通過(guò)影像學(xué)方法對(duì)乳腺癌的分子分型早期定性成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)[19-25]。

2010年，有研究表明[15]熵可以用來(lái)鑒別乳腺病變良惡性并區(qū)分乳腺癌亞型。同年，Keller等[19]發(fā)現(xiàn)由于HR+(ER/PR+)腫瘤細(xì)胞間連接程度較HR-細(xì)胞更為緊密，故前者熵值更低。在Waugh等[20]的研究中，TA首次被用于前瞻性分析能否基于MR圖像上的像素強(qiáng)度分布對(duì)潛在的乳腺癌亞型進(jìn)行分類，該研究進(jìn)一步證實(shí)熵在早期鑒別乳腺癌亞型中的重要作用。此外，Agner等[21]提取了76例乳腺癌的定量放射學(xué)特征，并用它們來(lái)分析三陰性乳腺癌與其他亞型的差異。也有文獻(xiàn)[22]表明，從常規(guī)MRI提取的背景實(shí)質(zhì)增強(qiáng)(background parenchymal enhancement，BPE)的定量紋理特征能預(yù)測(cè)三陰性型乳腺癌。對(duì)于Luminal A型及Luminal B型乳腺癌，研究[23]發(fā)現(xiàn)部分影像學(xué)特征與這兩種類型乳腺癌顯著相關(guān)(P＜0.05)，即F1(兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)腫瘤與纖維腺體組織增強(qiáng)的比率)和峰值位置(發(fā)生峰值增強(qiáng)的序列號(hào))，而在其他亞型的乳腺癌中并未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。其中，腫瘤和BPE特征在鑒別Luminal B型乳腺癌方面發(fā)揮重要作用[22]，腫瘤增強(qiáng)率與BPE率高均提示病變?yōu)長(zhǎng)uminal B型[24]。另外，也有文獻(xiàn)[25]表明從MG中提取的腫瘤定量放射成像特征與乳腺癌亞型相關(guān)。通過(guò)影像學(xué)特征鑒定乳腺癌分子亞型具有巨大的潛在臨床價(jià)值，目前的研究尚存不足，需進(jìn)一步驗(yàn)證與探索其他關(guān)系。

3.3 化療療效評(píng)價(jià)

化療作為乳腺癌患者細(xì)胞毒性治療方法，已在臨床中得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。早期且準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)能為臨床提供極大幫助，有利于及時(shí)調(diào)整治療方案。Ahmed等[26]評(píng)估了MRI紋理分析在預(yù)測(cè)乳腺癌對(duì)化療反應(yīng)方面的能力，并得出在有反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者之間可觀察到具有顯著差異的紋理特征參數(shù)，即對(duì)比度和方差差異，這些參數(shù)值在無(wú)反應(yīng)者中更高，提示腫瘤異質(zhì)性越高，對(duì)化療的反應(yīng)越低。另一項(xiàng)研究[13]則發(fā)現(xiàn)熵值越高的病灶對(duì)化療有反應(yīng)的可能性越大。綜上，影像組學(xué)技術(shù)可以補(bǔ)充和結(jié)合其他方法進(jìn)行化療反應(yīng)的預(yù)測(cè)，并獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

3.4 預(yù)后和復(fù)發(fā)

研究[27]表明，對(duì)乳腺動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI圖像的紋理、形狀及動(dòng)力學(xué)等特征進(jìn)行分析能判斷患者預(yù)后。有文獻(xiàn)[24]報(bào)道，圖像紋理參數(shù)的總體平均值越低，患者預(yù)后越差。而Hui等[28]的研究則發(fā)現(xiàn)圖像增強(qiáng)紋理參數(shù)的值越低，腫瘤異質(zhì)性越強(qiáng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。增強(qiáng)的紋理特征與復(fù)發(fā)評(píng)分始終相關(guān)，表明腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)如腫瘤相關(guān)的血管生成在復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。Sutton等[29]也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，即MRI圖像的特征與復(fù)發(fā)評(píng)分顯著相關(guān)。他們提取了98例同時(shí)進(jìn)行術(shù)前乳腺M(fèi)RI檢查及復(fù)發(fā)評(píng)分病例的44個(gè)圖像特征進(jìn)行研究，結(jié)果顯示增強(qiáng)后圖像中的峰度和組織學(xué)核級(jí)與基因檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著相關(guān)。定量MRI影像組學(xué)有望成為基于圖像特征評(píng)估癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方法，并能與基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合改善生存預(yù)測(cè)指標(biāo)，推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。

3.5 放射基因組學(xué)

精確的癌癥診斷和治療依賴于各種信息的整合，例如腫瘤的特征和基因型分布。放射基因組學(xué)旨在將圖像中提取的特征與基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，為研究腫瘤圖像特征與其基因組之間的關(guān)聯(lián)提供機(jī)會(huì)。一項(xiàng)研究[30]結(jié)果顯示，包括細(xì)胞周期、DNA復(fù)制等在內(nèi)的基因通路轉(zhuǎn)錄活性與6種放射組學(xué)特征(腫瘤大小、形態(tài)、形狀、強(qiáng)化紋理、動(dòng)力曲線、強(qiáng)化動(dòng)力學(xué))顯著相關(guān)。miRNA(miR128-1、miR18a和miR19等)只與腫瘤大小和強(qiáng)化紋理有關(guān)，說(shuō)明miRNA可能主要介導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)和血管系統(tǒng)異質(zhì)性，而蛋白表達(dá)(如黏附蛋白)與腫瘤大小及形態(tài)特征有關(guān)。由此可見(jiàn)，腫瘤的大小特征尤為重要，能調(diào)節(jié)腫瘤基因的各個(gè)方面。此外，各種遺傳途徑的轉(zhuǎn)錄活性與腫瘤大小、模糊的腫瘤邊緣及不規(guī)則形態(tài)呈正相關(guān)。也有研究[31]表明，BRCA1/2和UGT2B變異與圖像中提取的放射學(xué)特征有關(guān)。Guo等[32]發(fā)現(xiàn)基因組特征能預(yù)測(cè)患者ER、PR、HER2的表達(dá)狀態(tài)，并且這些特征與ER、PR的相關(guān)性更強(qiáng)。他們的研究結(jié)果還顯示放射組學(xué)特征能預(yù)測(cè)腫瘤臨床分期，并且放射基因組學(xué)與臨床結(jié)果有顯著的相關(guān)性。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道稱[33]，從T2WI中提取的組學(xué)特征能預(yù)測(cè)乳腺癌Ki-67的狀態(tài)。放射基因組學(xué)是癌癥研究的一個(gè)新興領(lǐng)域，與重要的基因組生物標(biāo)志物高度相關(guān)的放射性特征可以潛在地用作監(jiān)測(cè)患者的診斷和預(yù)后的工具，并增強(qiáng)影像學(xué)技術(shù)在癌癥治療中的效用。

4 現(xiàn)存不足與前景展望

綜上所述，迄今為止已有大量研究證實(shí)了影像組學(xué)在乳腺癌應(yīng)用中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但是影像組學(xué)尚處于起步階段，方法、技術(shù)、設(shè)備及實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面還有待進(jìn)一步優(yōu)化。目前的研究重點(diǎn)主要集中在乳腺癌分子分型及放射基因組學(xué)，這些初步的研究增加了對(duì)乳腺癌基因表達(dá)和腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識(shí)，影像組學(xué)在乳腺癌其他方面的應(yīng)用還需進(jìn)一步探索與驗(yàn)證。此外，部分研究結(jié)果存在樣本量過(guò)少及臨床實(shí)用性不強(qiáng)的問(wèn)題，有待臨床實(shí)踐的考證。隨著潛在影像學(xué)圖像特征的發(fā)掘及技術(shù)的完善，影像組學(xué)的臨床實(shí)用性及臨床價(jià)值將會(huì)大幅提高，這一無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)新技術(shù)將在未來(lái)的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮巨大作用。