2型糖尿病雙側海馬及后扣帶回損傷MRI新技術研究進展

劉念軍，劉茂森，辛文龍，郭順林*

作者單位：1.蘭州大學，蘭州 730000 2.蘭州大學第一醫院放射科，蘭州730000

據最新調查顯示[1]，我國成人糖尿病患病人數居世界首位，其中90%以上的患者為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[2]。中樞神經系統是最易受累的部位之一[3]，有研究報道，癡呆患者后扣帶回是最早發生葡萄糖代謝異常的腦區[4]。磁共振新技術的發展能夠更早地發現糖尿病患者海馬及后扣帶回的早期損害，為臨床早診斷、早治療提供依據，以期達到延緩或減少癡呆的發生的目的。

1 T2DM海馬及后扣帶回損傷的可能機制

糖尿病腦損傷焦點為神經元的損傷、缺失和功能的下調。神經調質及神經遞質在海馬中的變化：血糖升高可引起多種神經遞質的異常，包括胰島素生長因子、一氧化氮、乙酰膽堿及生長抑素的變化，其中乙酰膽堿是與認知能力、記憶能力及學習密切相關的神經遞質[5]。糖尿病時腦部多區域膽堿能酶系統的活性降低，乙酰膽堿酯酶活性增強，合成與釋放的乙酰膽堿減少，認知功能下降[6]。血腦屏障完整性的破壞、腦血管(包括大血管及微血管)病變：長期的高血糖使血腦屏障受損，導致大量炎性介子進入腦內，損傷神經元，導致認知功能下降[7]；Manschot等[8]通過MRI結合認知評估的方法發現心腦血管的大動脈硬化在糖尿病認知障礙患者中起著極為重要的作用。胰島素缺乏及受體功能缺陷：胰島素長期缺失可引起神經元退行性變，引起認知功能的損害[9]；腦內廣泛分布著胰島素的受體，主要分布在下丘腦、海馬、嗅球及邊緣系統的神經元中，這些腦區與認知功能密切相關，長期缺乏可導致認知功能降低[10]。氧化應激：氧化應激時，可使胰島細胞損傷，胰島功能衰竭，胰島素分泌減少[11]；同時胰島素抵抗作用增強，損傷內皮細胞、神經細胞，認知功能受損[12]。神經營養因子：糖尿病患者腦組織神經營養因子(nerve growth factor，NGF)長時間的低表達可能是導致認知功能損傷的原因[13]。海馬突觸可塑性變化：海馬突觸可塑性改變體現在結構和功能兩方面，結構方面體現在突觸小泡與突觸后致密物減少、突觸間隙增寬以及突觸變性；功能方面表現為長時程抑制效應的增強和長時程增強效應的減低。海馬突觸可塑性與糖尿病認知功能障礙有關[14]。糖皮質激素：有學者通過糖尿病小鼠模型實驗，發現糖皮質激素所介導的神經再生和突觸可塑性障礙可引起糖尿病認知功能障礙[15]。Sato等[16]的研究也表明，由體循環中高水平的皮質醇誘導產生的活性氧可對海馬產生氧化損傷，導致糖尿病小鼠認知功能的下降。

2 MRI新技術在T2DM海馬及后扣帶回損傷的應用現狀與進展

2.1 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是目前唯一能夠檢測活體內微量代謝改變的技術。大量臨床基礎與橫向研究均表明了1H-MRS在檢測DM患者神經系統代謝物異常的可行性，可為臨床DM腦微結構損傷提供參考性指標。Duarte等[17]利用DM大鼠模型，檢測到在4 w時海馬區N-乙酰天門冬氨酸(N-acety-laspartate，NAA)、肌醇(myo-inositol，mI)升高。周紅等[18]發現以左側海馬區為主的NAA/肌酸(creatine，Cr)比值降低，提示T2DM患者左側海馬神經元退變較對側明顯。而陸雪芳等[19]利用1H-MRS技術對26例T2DM檢測雙側海馬代謝物發現，雙側海馬的NAA/Cr差異無統計學意義。Sahin等[20]通過對25例T2DM患者行MRS對照研究，T2DM患者在雙側海馬的NAA/Cr、膽堿(choline，Cho)/Cr和mI/Cr值與糖耐量減低組差異并無統計學意義。MRS對DM的診斷價值及特異性并未得到病理診斷的證實，尚具有較大的研究空間。

2.2 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)的基礎上發展起來的新型磁共振技術，其主要參數有各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)及平均彌散率(mean diffusivity，MD)。海馬與后扣帶回共同參與構成認知功能網絡[21]。有學者通過誘導T2DM兔模型[22]，發現實驗組兔腦前額葉、前后扣帶回、胼胝體膝及壓部ADC值升高、FA值降低，說明DM導致了上述結構腦白質完整性及方向性的損傷。Preti等[23]也發現，DM患者早期即出現后扣帶回、胼胝體膝部及壓部ADC值升高、FA值降低，以上研究說明，相比于正常腦白質退變DM患者首先出現后部白質損傷。由此可見，DM病損早期即發生了腦白質損傷，DTI可在DM早期發現軸突損傷(包括水腫、溶解等)及脫髓鞘改變，并行評價。

2.3 靜息態功能磁共振成像

靜息態功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rfMRI)具有簡便易操作的特點，在腦功能及腦網絡方面得到越來越廣泛的應用[24]。rfMRI分析方法主要有局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、功能連接、獨立成分分析及腦網絡等。研究認為[25]默認網絡涉及的腦區主要有前額葉中部、后扣帶回、楔前葉、顳葉、前扣帶回、頂下小葉和海馬等，不同任務狀態下，這些腦區常表現為隨認知任務難度的增加而呈負激活增強，且空間分布極其一致，同時這些腦區還能自發產生ALFF，具有較強的時間一致性。研究發現[26]，T2DM患者多個腦區與后扣扣帶回的默認網絡出現功能連接下降。Zhou等[27]通過對老年T2DM患者研究發現，雙側海馬與雙側杏仁核、殼核、尾狀核等腦區之間存在功能連接減低，并認為這種功能連接的降低與認知功能障礙相關。陳志曄等[28]通過對18例無認知功能障礙T2DM患者對照組研究發現，局部腦區ReHo及ALFF減低，與左側海馬局部功能連接減低的腦區為右側海馬，雙側后扣帶回與雙側額葉內側眶回、額上回內側等腦區不存在功能連接減低區。

2.4 動脈自旋標記

動脈自旋標記(arterial lpin labeling，ASL)是一種非侵入性的磁共振灌注技術[29]，在糖尿病腦損害中得到越來越廣泛的應用，脈沖性ASL流動敏感交互式反轉恢復(flow-sensitive alternating inversion recovery，FAIR)MR灌注技術是目前腦血流量(cerebral blood flow，CBF)定量測量較穩定、可靠的模型。Chen等[30]使用ASL與氟脫氧葡萄糖-正電子發射體層攝影(fluorodeoxyglucose-position emission tomography，FDG-PET)測量全腦CBF值，發現二者測得結果具有重疊性。Last等[31]對糖尿病患者應用ASL進行試驗研究，發現額葉及顳葉血流量降低，腦血流量的改變早于腦萎縮，對臨床治療具有積極的意義。Cui等[32]研究發現，T2DM患者CBF與蒙特利爾評分存在相關性，但它并不能作為認知功能預測的指標。目前關于DM與CBF的關系尚無確切定論，有待進一步探究。

2.5 磁敏感加權成像

磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)是檢測腦內礦物質沉積的敏感方法，具有三維、分辨率高、信噪比高的特點，且聯合了幅度和相位信息，對順磁性物質如腦內小靜脈、微出血和鐵沉積高度敏感[33]。糖尿病腦損害的發病可能與鐵代謝紊亂或異常沉積有關，鐵神經核團內過量鐵沉積，使自由基產生增多、氧化應激增強，最終神經元發生凋亡、變性或壞死，細胞功能受損，最終引起認知功能受損[34]。Ronald等[22]通過建立糖尿病兔模型，行SWI檢測發現在海馬及海馬旁回等多發低信號且富含鐵離子的Aβ斑。Zhu等[35]發現，阿爾茨海默癥患者雙側海馬、尾狀核、殼核和頂葉的相位值減低，且雙側頂葉、海馬、殼核的信號值與認知評分呈負相關。王倩等[36]研究發現，T2DM兔額葉、海馬及后扣帶回相位值減低，且與病程呈正相關，其結果亦可能與T2DM引起的富含鐵離子的Aβ斑塊形成、鐵沉積有關。目前運用SWI于糖尿病腦微結構損傷的研究甚少，有待于進一步研究。

2.6 基于體素的形態學測量

基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)可以提供大腦形態學方面的信息，已被廣泛用于探測DM患者大腦整體或局部的萎縮及密度的變化，目前研究多集中于海馬。有學者認為[37]，海馬萎縮可作為衡量遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)向癡呆轉化的指標，其萎縮程度與癡呆的轉化率正相關。胡曉飛等[38]發現，海馬體積的改變可區分aMCI與正常老化，且海馬體積及其變化率可作為預測aMCI發展的有力工具。Womack等[39]通過研究發現DM認知損害導致萎縮的部位首先發生在后扣帶回，而后擴散至內側顳葉。Northam等[40]通過對12年病程的DM行VBM測量，發現患者其雙側丘腦、右海馬旁回、島葉皮層灰質體積顯著下降。但Roberts等[41]通過校正海馬體積與全腦體積后發現，海馬萎縮與DM患者認知損害并不存在相關性。關于T2DM是否會導致海馬萎縮，并引起認知功能障礙，還有待于進一步探究、論證。

2.7 體素內不相干運動

活體生物組織內不僅包括水分子擴散，還包括血液灌注，DWI在b值較大時，圖像信噪比降低，ADC值偏移組織的真實擴散，其診斷價值降低。1986年，Le等[42]首次提出DWI的雙指數模型體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)，可以分離水分子的真實擴散與微循環灌注。有學者對腦梗死和正常人利用雙指數模型研究發現，在梗死早期腦內水分的重新分布，Dfast成分減少，重新分配到Dslow，擴散受限局限在梗死組織內，可作為腦梗死研究的新方法。目前，IVIM的研究仍處于起步階段，尚需進一步研究，尚未檢索到利用此技術研究糖尿病腦損害的相關報道。

2.8 擴散峰度成像

真實的生物組織內水分子的運動并非自由運動，而是在細胞間隙、細胞內運動，受制于周圍環境，因此真實的水分子擴散的運動位移是非高斯分布的，擴散的非高斯性與體素的組織成分呈正相關。為了探測水分子非高斯分布的擴散運動，Jensen等[43]于2005年提出了擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)模型。DKI在神經細胞數量、組織結構分布的顯微改變及組織結構特征的顯示上較DTI更具優勢。目前，DKI技術在中樞神經系統疾病的臨床應用主要包括腦損傷、神經變性及退化(如老年性癡呆、帕金森等)等疾病的研究[44]。Jenson等[45]研究發現，腦梗死患者在發病13～26 h后，平均擴散峰度值(mean kurtosis，MK)較健側顯著增加，可見病變區擴散的高度不均質性。

此外，對位非高斯分布的描述還包括高角分辨率擴散成像、擴散光譜成像、q空間球面成像等[46]，有待進一步探索、研究。

綜上，T2DM海馬及后扣帶回損傷機制及其與認知功能障礙相關性十分復雜，目前對其的認識仍處于初級階段，其發生機制及診斷標準尚不明確；而MR新技術的發展與應用，對于DM早期腦微結構損傷的檢測成為可能。