胰腺癌與凝血相關(guān)因素的研究進(jìn)展

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(1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032; 2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032)

1865年Trousseau首次報(bào)道胃癌患者易發(fā)靜脈血栓,惡性腫瘤的一個(gè)嚴(yán)重而常見的并發(fā)癥是栓子形成,所以后來(lái)將這種患者所并發(fā)的自發(fā)性反復(fù)發(fā)作性或游走性靜脈血栓和動(dòng)脈血栓稱為Trousseau綜合征。越來(lái)越多的研究證實(shí)腫瘤患者體內(nèi)形成血栓的危險(xiǎn)性明顯增加,達(dá)到正常人的2～7倍[1-2]。腫瘤患者的高凝狀態(tài)是深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)形成的重要原因。多種腫瘤患者均存在凝血狀態(tài)異常,表現(xiàn)在凝血功能的指標(biāo)或多或少都存在異常,尤其在胰腺癌患者中,這種高凝狀態(tài)更為明顯,表現(xiàn)為D-二聚體、纖維蛋白原和(或)纖維蛋白降解產(chǎn)物及血小板不同程度的增高。在多種惡性腫瘤中,DVT形成比值最高的是胰腺癌,繼之為頭頸部腫瘤;另外腺癌較鱗癌、組織學(xué)分級(jí)中級(jí)別高的惡性腫瘤較級(jí)別低者更容易形成靜脈血栓[3-4]。在一些研究中,約有50%以上的胰腺癌患者存在著DVT[5],DVT造成的肺動(dòng)脈栓塞以及彌漫性血管內(nèi)凝血是除胰腺癌本身外的重要致死原因。是什么導(dǎo)致了胰腺癌的高凝狀態(tài),這種高凝狀態(tài)與胰腺癌之間有何關(guān)系,對(duì)胰腺癌的惡性程度、侵襲和轉(zhuǎn)移以及預(yù)后有何作用,如何應(yīng)對(duì)這種高凝狀態(tài),都是值得我們研究的問(wèn)題。本綜述從胰腺癌的高凝狀態(tài)產(chǎn)生的原因、機(jī)制,高凝狀態(tài)對(duì)于胰腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移的作用,并且在預(yù)防和治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

胰腺癌與組織因子(TF) 目前研究發(fā)現(xiàn)組織因子(tissue factor,TF)是胰腺癌患者發(fā)生血栓形成最主要的原因。TF亦稱凝血因子Ⅲ,是一種糖蛋白受體,為細(xì)胞表面表達(dá)的跨膜蛋白,通過(guò)外源性凝血途徑激發(fā)凝血過(guò)程,其作為凝血因子Ⅶ的受體,它與Ⅶ因子結(jié)合促使其轉(zhuǎn)化為有活性的Ⅶa因子,并形成TF/Ⅶa 復(fù)合體,該復(fù)合體可將無(wú)活性的凝血因子Ⅹ水解為有活性的Ⅹa因子,Ⅹa與Ⅴa相結(jié)合并在活化的血小板的磷脂膜表面將凝血酶原酶解為凝血酶,啟動(dòng)外源性凝血過(guò)程。因此TF是止血的核心和關(guān)鍵因素。越來(lái)越多的證據(jù)也表明,TF能通過(guò)調(diào)控血管生成,從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及腫瘤轉(zhuǎn)移[6-7]。上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和纖維母細(xì)胞的基礎(chǔ)TF表達(dá)都很低,但是在炎癥的刺激下,TF可以在這些細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)[8]。在腫瘤的刺激下,這些細(xì)胞的TF表達(dá)亦明顯增加[9]。腫瘤細(xì)胞本身也會(huì)表達(dá)TF,研究發(fā)現(xiàn)在胰腺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌細(xì)胞中TF表達(dá)水平明顯升高,并且其水平與癌癥的侵襲表型相關(guān)[10]。在胰腺癌活檢組織檢測(cè)中亦發(fā)現(xiàn)TF表達(dá)的升高與患者DVT發(fā)生率有很大的相關(guān)性,并且在發(fā)生血栓的胰腺癌患者血漿中的TF濃度明顯上升,越來(lái)越多的文獻(xiàn)肯定了這一現(xiàn)象[11-13]。TF的表達(dá)還與胰腺癌的惡性程度及侵襲轉(zhuǎn)移能力相關(guān),Echrish等[14]和Gerotziafas等[15]在人胰腺癌BX-PC3細(xì)胞TF的表達(dá)研究中指出,TF與其在體外促發(fā)正常人體血漿的凝血酶生成能力有一定的關(guān)聯(lián)性,BX-PC3細(xì)胞的促凝活性與TF的表達(dá)的量有關(guān),高表達(dá)的TF與細(xì)胞侵襲能力呈正相關(guān)。

TF在胰腺癌中高表達(dá)的可能相關(guān)因素組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)是TF、Ⅶ因子和Ⅹ因子的天然抑制物,在維持正常凝血中發(fā)揮關(guān)鍵的生理作用。胰腺癌患者TFPI的表達(dá)下降,是TF高表達(dá)的一個(gè)原因。導(dǎo)致胰腺癌患者TFPI表達(dá)下降的原因目前未明,需進(jìn)一步研究。TFPI的變化可以作為早期診斷胰腺癌的一項(xiàng)依據(jù),如Balasenthil等[16]檢測(cè)不同級(jí)別的胰腺導(dǎo)管腺癌的TFPI/TNC-FN III-C 及CA 19-9指標(biāo)發(fā)現(xiàn)結(jié)合三者可以對(duì)早期胰腺癌的診斷有一定幫助。TPFI-2是TPFI的一種結(jié)構(gòu)類似物,是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種絲氨酸蛋白酶抑制物,能明顯抑制胰腺導(dǎo)管腺癌中的MMPs活性和功能,從而抑制了腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等過(guò)程[17]。研究表明外源性TFPI-2基因能夠抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡,可能具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[18]。

與腫瘤相關(guān)的一些致癌基因或抑癌基因的突變可能會(huì)引起TF異常表達(dá),如K-ras原癌基因,C-MET基因和p53突變,p53突變后失去抑癌功能,導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)信號(hào)通路的不斷激活,進(jìn)而引起TF表達(dá)升高[19-20]。

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)通過(guò)激活NF-κB的活性,誘導(dǎo)MMP-9表達(dá),促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的侵襲,從而TF的表達(dá)升高。持續(xù)活化的EGFR-Ⅲ突變形式也被證明調(diào)控TF的表達(dá)。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialtomesenchymal transition,EMT)以及伴隨的E-鈣黏蛋白的失活可能進(jìn)一步促進(jìn)EGFR誘導(dǎo)的TF表達(dá)[21]。

腫瘤細(xì)胞還可能通過(guò)組織缺氧而調(diào)控TF表達(dá)。缺氧導(dǎo)致的TF表達(dá)主要依賴早期生長(zhǎng)反應(yīng)基因1(early growth response gene-1,Egr-1)而不是依賴缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)[22]。腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中,中央部分組織由于供血不足而出現(xiàn)缺氧壞死,使壞死組織周邊的細(xì)胞中TF表達(dá)增高。最近的文獻(xiàn)表明缺氧使人類的足突細(xì)胞核因子NF-κB依賴性的TF表達(dá)升高[23]。

腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)分泌某些促炎細(xì)胞因子及促血管生成因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial factor,VEGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、β-纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(β fibroblast growth factor,β-FGF)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)等,刺激相關(guān)細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞,吞噬細(xì)胞,血小板等)上調(diào)TF的表達(dá),促進(jìn)高凝狀態(tài)、腫瘤生長(zhǎng)和血管形成,進(jìn)而使腫瘤侵襲性增加[24]。

目前研究已發(fā)現(xiàn)多種可以調(diào)控TF表達(dá)的通路和基因[25],然而對(duì)于受TF調(diào)控的下游通路和基因的研究卻很少;另一方面,如何利用TF在腫瘤組織中高表達(dá)的特性研究抑制的相關(guān)藥物,還需要進(jìn)一步的深入。

胰腺癌與D-二聚體的關(guān)系D-二聚體是在纖溶酶的作用下,交聯(lián)纖維蛋白產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物,能反映體內(nèi)存在血凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)的情況,可作為相關(guān)的特異分子標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)證明多種惡性腫瘤患者均存在著凝血和纖溶功能的異常,并且普遍存在D-二聚體明顯升高的情況。顯示當(dāng)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況下,體內(nèi)的高凝狀態(tài)將加劇,交聯(lián)纖維蛋白的降解會(huì)明顯增強(qiáng)[26]。腫瘤患者D-二聚體產(chǎn)生可能的機(jī)制是腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)壞死、脫落,繼而產(chǎn)生黏附、聚集,促使正常細(xì)胞壞死,釋放促凝血物質(zhì);另外腫瘤細(xì)胞可分泌纖維蛋白原激活物;在腫瘤因子的刺激和放療、化療的應(yīng)用,激活凝血因子和(或)血小板,致使凝血活性增強(qiáng),凝血亢進(jìn)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn),血中D-二聚體的水平明顯升高。D-二聚體對(duì)于腫瘤良惡性有輔助診斷價(jià)值,而且與腫瘤的分級(jí)、分期有關(guān),高血漿D-二聚體可作為一個(gè)晚期實(shí)體癌癥患者的標(biāo)志物。越來(lái)越多的證據(jù)表明,D-二聚體可作為對(duì)化療反應(yīng)和生存的獨(dú)立預(yù)后因子。除了對(duì)疾病的臨床分期、腫瘤組織學(xué)類型之外,血漿D-二聚體還可以獨(dú)立預(yù)測(cè)生存。高D-二聚體水平的惡性腫瘤患者總生存差,死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[27-28]。在對(duì)胰腺癌患者的D-二聚體研究中,Durczyński等[29]發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者門脈血的D-二聚體水平明顯高于外周血,并且他們?cè)谶M(jìn)一步的研究中指出,一些認(rèn)為可切除的胰頭癌患者如果存在血中高D-二聚體水平,可能存在著肝轉(zhuǎn)移,這些患者最好在切除前行腹腔鏡診斷,避免不必要的剖腹探查。因此在術(shù)前檢查血漿中的D-二聚體水平對(duì)預(yù)測(cè)胰頭癌的可切除性有一定的幫助[30]。

凝血過(guò)程與胰腺癌的血管生長(zhǎng)的關(guān)系既往的觀點(diǎn)認(rèn)為胰腺癌是乏血供腫瘤,但Lomberk等[7]認(rèn)為胰腺癌是一種血管生長(zhǎng)依賴性的腫瘤,血管生長(zhǎng)的加快也可以提示其預(yù)后不佳。在一系列的凝血過(guò)程中,不管是內(nèi)源性的凝血途徑還是外源性的凝血途徑,都可能刺激VEGF的表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤的血管生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。TF可激活外源性凝血系統(tǒng)導(dǎo)致凝血酶的生成,凝血酶可通過(guò)活化多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)腫瘤新生血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。凝血酶主要與G蛋白耦聯(lián)的受體—蛋白酶激活受體-1(protein-activated receptor-1,PAR-1)相結(jié)合,活化細(xì)胞內(nèi)p42/p44、有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK),啟動(dòng)VEGF的轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)腫瘤新生血管的形成[31-32]。

胰腺癌與血細(xì)胞的關(guān)系目前普遍認(rèn)為腫瘤患者體內(nèi)的血細(xì)胞(包括白細(xì)胞,紅細(xì)胞,血小板)會(huì)伴隨病情的不同而發(fā)生變化,這一變化不僅在于給患者行抗腫瘤治療之后,在診斷之初也會(huì)不同程度地發(fā)生數(shù)量或質(zhì)量上的變化。白細(xì)胞在腫瘤患者中普遍升高,Thomson等[33]發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者中性粒細(xì)胞的百分比相比良性腫瘤的高。Khorana等[34]首次提出白細(xì)胞計(jì)數(shù)的升高也預(yù)示著DVT形成的風(fēng)險(xiǎn)增大。而在以中性粒細(xì)胞升高為主的腫瘤患者中,DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更大[35]。血小板是凝血機(jī)制中最重要的直接參與者。在臨床中可見多數(shù)胰腺癌患者合并血小板計(jì)數(shù)增多,進(jìn)而導(dǎo)致血栓疾病,在晚期胰腺癌患者中更普遍。Riedl等[36]在大量文獻(xiàn)綜述中列舉了血小板的多種功能及與惡性腫瘤的各種關(guān)系,血小板可以分泌、釋放內(nèi)部顆粒和生長(zhǎng)因子,如PDGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、VEGF、凝血酶、纖維蛋白原等,促進(jìn)腫瘤血管生成及腫瘤生長(zhǎng)。

體內(nèi)多種細(xì)胞也會(huì)在腫瘤的刺激下,分泌出一些高促凝物質(zhì),如組織因子相關(guān)微粒(TF-bearing MPs),即所謂的膜微粒(membrane microparticles,MPs),在細(xì)胞受到刺激或者是細(xì)胞在凋亡時(shí),細(xì)胞膜的不對(duì)稱性遭到破壞,使細(xì)胞膜外層的磷脂酰絲氨酸暴露,這些磷脂酰絲氨酸帶負(fù)電荷,進(jìn)而細(xì)胞骨架及蛋白構(gòu)架發(fā)生改變,最終,小囊泡從細(xì)胞膜脫落形成MPs。有大量研究顯示,當(dāng)單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等受到腫瘤細(xì)胞刺激時(shí),能表達(dá)釋放出含有TF的微粒[37],其中主要由血小板釋放,這些微粒有明確的TF相關(guān)促凝血活性,當(dāng)血液中表達(dá)循環(huán)TF的微粒水平升高時(shí),血液也表現(xiàn)出高凝狀態(tài)[38]。在腫瘤大鼠模型中,TF抗原與腫瘤大小密切相關(guān),增高的腫瘤衍生的微粒水平與升高的凝血-抗凝血混合物水平密切相關(guān)。這些研究強(qiáng)有力地證實(shí)了TF-MPs在許多疾病中促進(jìn)了血栓的形成。在多個(gè)關(guān)于TF相關(guān)微粒與胰腺癌的臨床和實(shí)驗(yàn)室研究中,提示TF相關(guān)微粒血漿水平的升高,胰腺癌患者存在DVT的風(fēng)險(xiǎn)更大,TF相關(guān)微粒可能是胰腺癌患者更易出現(xiàn)血栓形成的一個(gè)原因[39-40]。

胰腺癌患者本身基礎(chǔ)疾病與治療措施與血栓形成與胰腺癌患者密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括年齡(高齡)、性別、體形(胖瘦)、種族,既往有無(wú)血栓病史以及基礎(chǔ)疾病如糖尿病、高血壓、腎臟和肝臟疾病等,其中如有既往血栓病史則再次血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加,這些基礎(chǔ)疾病在惡性腫瘤患者中更顯著[41]。伴有感染的惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的概率可以是非感染者的3倍[42]。

胰腺癌治療的各種相關(guān)措施,如手術(shù)切除、放化療、免疫及生物學(xué)治療(如抗血管新生藥物、紅細(xì)胞生成素、集落刺激因子)、激素治療、腸外營(yíng)養(yǎng)、中心靜脈置管等,均會(huì)增加胰腺癌患者靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。這些治療所致的局部組織損傷、腫瘤細(xì)胞壞死、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷啟動(dòng)促凝機(jī)制、炎癥因子釋放、促凝物質(zhì)釋放、血液動(dòng)力學(xué)改變均可以導(dǎo)致高凝狀態(tài)[43]。手術(shù)后患者高凝狀態(tài)從術(shù)前的40%提高至術(shù)后1周的86%,術(shù)后至少持續(xù)1個(gè)月,這可能與術(shù)后的患者臥位多、活動(dòng)少有關(guān)[44]。某些分子靶向治療的藥物,如貝伐單抗,可通過(guò)使血管內(nèi)皮下的促凝血磷脂暴露,減少氧化亞氮和前列環(huán)素的產(chǎn)生,促使血小板聚集,介導(dǎo)產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素,增加紅細(xì)胞壓積和血液黏稠度等增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[45]。5-氟尿嘧啶及吉西他濱等化療藥物能誘導(dǎo)活化單核細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面的TF,下調(diào)纖溶水平,導(dǎo)致蛋白C系統(tǒng)缺乏,抗凝血酶減少,有助于高凝狀態(tài)形成[46]。

胰腺癌患者血栓形成的防治措施由于胰腺惡性腫瘤并發(fā)DVT可能發(fā)病的因素多而復(fù)雜,一旦DVT脫落發(fā)生肺栓塞將有生命危險(xiǎn),因此,患者在診斷為胰腺癌時(shí),我們?cè)谧鞒鲋委熡?jì)劃同時(shí)也應(yīng)該考慮患者存在高凝狀態(tài)及DVT形成的可能。完善各項(xiàng)檢查包括凝血功能相關(guān)指標(biāo),同時(shí),應(yīng)該給患者行深靜脈的彩色超聲檢查以排除DVT。不管存在DVT與否,如果患者存在高凝狀態(tài),應(yīng)該在治療過(guò)程中結(jié)合一定的抗凝措施。

抗凝藥物的應(yīng)用 低分子肝素的作用是增強(qiáng)抗凝血酶-Ⅲ與凝血酶的親和力,加速凝血酶的失活,抑制血小板的黏附聚集,刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì)。抑制血小板,增加血管壁的通透性[47]。有研究表明,低分子肝素可以抑制腫瘤細(xì)胞起源的內(nèi)皮細(xì)胞,抑制其細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)傳導(dǎo)途徑下游的磷酸化,從而干擾腫瘤細(xì)胞的增殖[48]。低分子肝素主要通過(guò)TF途徑抑制劑,下調(diào)從內(nèi)皮細(xì)胞釋放TF,從而抑制VEGF的釋放,抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,從而控制高凝狀態(tài)[49]。除了降低死亡率和發(fā)病率相關(guān)的靜脈血栓栓塞,實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明,低分子肝素可以通過(guò)直接影響腫瘤生物學(xué)行為來(lái)改善癌癥患者的總體生存率。低分子肝素目前被認(rèn)為是癌癥患者最主要的治療和預(yù)防靜脈血栓栓塞的方法[50]。但是對(duì)于低分子肝素是否能直接延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期,目前還存在爭(zhēng)議[51]。需要更多的進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),以及同類癌癥患者群體,來(lái)驗(yàn)證低分子肝素標(biāo)準(zhǔn)治療和預(yù)防方案。

阿司匹林是應(yīng)用最廣泛的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物,其抗凝作用是通過(guò)抑制血小板的前列腺素環(huán)氧酶、從而防止血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集),這一作用是不可逆的。小劑量口服阿司匹林可以達(dá)到預(yù)防血栓形成的作用。另外,有大量的研究表明阿司匹林有一定的抗腫瘤作用[52-53],其抗腫瘤作用機(jī)制主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)和通過(guò)不依賴PGs途徑即抑制激活蛋白(activatorprotein1,AP-1)活性、降低細(xì)胞周期素依賴蛋白激酶的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,提高谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶-θ(glutathione S-transferase theta,GST-θ)活性等來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。當(dāng)然,阿司匹林的抗炎和鎮(zhèn)痛作用可以提高癌癥患者的生存質(zhì)量,間接提高了患者的機(jī)體免疫力。值得注意的是,Rothwell等[54]的分析顯示規(guī)則性服用阿司匹林使胰腺癌的死亡率顯著減少。Weilbaecher等[55]報(bào)告,由于阿司匹林引起的血小板失活可能有助于減緩和防止腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。由于阿司匹林可以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和胰腺癌死亡率,我們也可以合理推斷出阿司匹林在胰腺癌方面的治療潛力。近期一項(xiàng)Meta分析也提出阿司匹林可能降低胰腺癌的發(fā)生率[56]。

華法林為間接作用的香豆素類口服抗凝藥,通過(guò)抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,從而發(fā)揮抗凝作用。華法林通過(guò)抑制凝血因子的活化從而抑制新的血栓形成,限制血栓的擴(kuò)大和延展,抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓,有利于機(jī)體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成的血栓。所以華法林沒(méi)有直接溶栓的作用,使用華法林后血栓減小甚至消失是華法林在抑制新的血栓形成的同時(shí),機(jī)體清除血栓的機(jī)制(纖溶)作用的結(jié)果。目前在預(yù)防血栓形成和DVT患者中,約有50%以上口服華法林[57]。最近一項(xiàng)研究還顯示華法林可以通過(guò)抑制維生素K依賴性的gas6蛋白的分泌,抑制其與Axl基因的結(jié)合,從而抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[58]。

氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑,在體內(nèi)通過(guò)氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,然后再經(jīng)過(guò)水解形成活性代謝物(一種硫醇衍生物)。這種活性代謝物選擇性抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體結(jié)合,繼發(fā)引起ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅢb/Ⅲa復(fù)合物的活化,此可抑制血小板聚集,氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。暴露于氯吡格雷的血小板壽命受到影響。而血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新有關(guān)。與阿匹林相比,氯吡格雷可顯著降低新的缺血性事件(包括心肌梗死,缺血性中風(fēng)和其他血管疾病死亡)的發(fā)生率[59]。另外,最近有研究者發(fā)現(xiàn),抗血小板的藥物氯吡格雷可以有效地治療腫瘤相關(guān)的血栓形成,減少了原位胰腺癌小鼠模型腫瘤的進(jìn)展[60]。因此,有高凝狀態(tài)的胰腺癌患者可以通過(guò)口服氯吡格雷減少胰腺癌的血栓事件,并有望減少其轉(zhuǎn)移。

目前還有以血小板整合素αⅡbβ3為靶點(diǎn)的藥物阿西單抗、依替巴肽和替羅非班等,這些藥物均在一定程度上影響血小板聚集功能,抑制血小板與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合,進(jìn)而降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[61]。

下腔靜脈濾器的置放 對(duì)于存在靜脈血栓和肺栓塞的惡性腫瘤患者在抗凝同時(shí)是否要置放下腔靜脈濾器目前還存在爭(zhēng)議,一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示置放下腔靜脈濾器、達(dá)肝素鈉聯(lián)合與單純使用達(dá)肝素鈉抗凝治療相比在安全性、生存期以及肺栓塞復(fù)發(fā)、DVT復(fù)發(fā)方面沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)[62]。

抗TF的靶向藥 由于目前發(fā)現(xiàn)胰腺癌高凝狀態(tài)和血栓形成最主要的原因與TF有關(guān),因此研究抗TF的藥物也可能對(duì)胰腺癌患者的高凝狀態(tài)及對(duì)胰腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用。Saito等[63]研制出一種抗TF單克隆抗體,能使胰腺癌細(xì)胞的侵襲能力和MMP-9的表達(dá)明顯下降,從而抑制了胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和耐藥的形成。他們還用TF單克隆抗體結(jié)合甲基他汀 E (monomethyl auristatin E,MMAE) 制成藥物傳送系統(tǒng),以便能更好地在體內(nèi)發(fā)揮作用[64]。雖在體外或動(dòng)物模型中對(duì)于靶向TF的藥物研究取得了一些進(jìn)展,但是能否應(yīng)用于臨床還需長(zhǎng)期研究。

結(jié)語(yǔ)胰腺癌的高凝狀態(tài)也是多種腫瘤的共同問(wèn)題,其所造成的血栓形成是腫瘤患者的致死原因之一。胰腺癌的高凝狀態(tài)的病理生理機(jī)制非常復(fù)雜,某些是獨(dú)立因素,也有是體內(nèi)各種因素相互作用引起,需要我們完善患者各項(xiàng)檢查,綜合考慮其形成原因并作出相應(yīng)的防治措施。也許能夠另辟蹊徑,從控制胰腺癌的高凝狀態(tài)入手,如合理運(yùn)用抗凝藥物,減少患者的血栓事件,進(jìn)而提高腫瘤患者的生存期,甚至能夠通過(guò)研究高凝狀態(tài)的深層次的分子機(jī)制,找到抑制腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移的方法,使胰腺癌的治療更進(jìn)一步。

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