類風濕關節炎合并白塞病1例

(復旦大學附屬華東醫院免疫風濕科 上海 200040)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是以滑膜炎癥及增生(水腫),機體產生自身抗體(類風濕因子、抗環瓜氨酸蛋白抗體),軟骨和骨破壞(變形)及系統累及為特征的自身免疫性疾病[1]。白塞病(Behcet’s disease,BD)可伴有關節受累,臨床較為常見,但多不伴有關節不可逆損害。BD合并RA較為罕見,約占1%～2%[2]。目前RA合并BD的報道非常少。在我院住院的1 000余人次BD病例當中,僅發現此1例RA合并BD。現將我院收治的1例RA合并BD報告如下。

病例資料患者男性,47歲,已婚,因“反復口腔、外陰潰瘍3年余,加重2周”入院。患者3年前無明顯誘因出現復發性口腔潰瘍,每年3～4次,每次3～5枚,直徑3～8 mm,主要累及頰、腭、牙齦、咽后壁,每次病程1～2周,發作時疼痛明顯。患者口腔潰瘍發作時伴外陰潰瘍發作,累及陰囊、龜頭處,直徑10～15 mm。1年前開始有雙眼部疼痛,時常發作,給予激素滴眼液治療后好轉。患者無皮膚毛囊炎,無下肢結節紅斑,無頭痛頭暈,無慢性腹痛腹瀉,無心慌胸悶。2個月前患者因口腔潰瘍伴外陰潰瘍發作加重,同時左下肢見一直徑20 mm結節紅斑,遂就診于我院。患者因多關節腫痛10余年,累及雙側膝關節、腕關節、肘關節、近端指關節、掌指關節,伴明顯晨僵發作(每次大于60 min以上),于外院診斷為RA。服用甲氨喋呤(methotrexate,MTX) 5 mg/周、來氟米特(發作期間不規律服用)治療6年,病情控制尚可。入院體格檢查示:口腔唇、頰黏膜見口腔潰瘍3處,直徑5 mm;龜頭潰瘍直徑10 mm;左下肢內側見一直徑20 mm結節性紅斑破潰愈合期(圖1)。皮膚針刺反應(+)。眼科會診:無葡萄膜炎,無虹膜炎。雙側MCP2、MCP3、MCP4、PIP2、PIP3、PIP4腫脹、壓痛,關節活動受限,不能握拳,左手見天鵝頸樣畸形。

A:Oral ulcerations,B:Erythema nodosum (remission phase);C:Genital ulceration and swollen metacarpophalangeal joints.

圖1RA合并BD患者臨床表現
Fig1Clinicalmanifestationsofthepatients

輔助檢查:血常規示輕度貧血,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR) 19 mm/h,C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP) 3.3 mg/L。尿常規示尿白細胞4～6個/HP(考慮為龜頭部潰瘍所致),抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,CCP) 45.90 U/mL(正常參考值:0～5 U/mL),類風濕因子(rheumatic factor,RF) 139 IU/mL(正常參考值:0～15 IU/mL),余自身免疫抗體均陰性;抗甲狀腺球蛋白抗體(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb) 78.5 IU/mL(正常參考值:0～4.11 IU/mL),抗甲狀腺過氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody,TPO) 268.6 IU/mL(正常參考值:0～5.61 IU/mL),鐵蛋白351 μg/L(正常參考值:21.81～274.66 μg/L),轉鐵蛋白1.86 g/L(正常參考值:2.00～4.00 g/L),免疫球蛋白E 364 IU/mL(正常參考值<100 IU/mL),與皮膚黏膜潰瘍病情相吻合。肝腎功能、電解質、血脂、血糖生化檢查無特殊。X光見雙手骨質疏松,諸骨邊緣骨質增生變尖伴關節面下多發小囊樣透亮影,以雙手掌指關節及腕關節為甚,關節僵硬、間隙明顯狹窄,周圍軟組織腫脹,左手第2掌指關節半脫位,符合RA臨床表現(圖2)。

圖2 患者雙手X線表現Fig 2 X-ray examination of the patient’s hands

診斷:RA合并BD。治療:沙利度胺75 mg(qd)、白芍總苷膠囊0.6(tid)、硫酸羥氯喹200 mg(bid)、來氟米特20 mg(qd),MTX 10 mg(qw)、葉酸片10 mg (qw,MTX后一天開始用藥)。隨訪6個月,患者BD及RA均控制良好,口腔潰瘍、生殖器潰瘍無復發,關節無腫痛;門診每月復查血常規及炎性指標(ESR、CRP)正常并穩定,藥物停用硫酸羥氯喹,并逐漸減量:沙利度胺 50 mg(qn)、白芍總苷膠囊 0.6 mg(bid),來氟米特、NTX、葉酸劑量同前,未見藥物不良反應。

討論患者有典型的口腔潰瘍伴外陰潰瘍發作,下肢結節紅斑,針刺反應(+),符合BD診斷標準[3]。患者既往對稱性多關節腫脹、晨僵病史,RF、抗CCP抗體陽性,結合X線檢查等,符合RA診斷標準[4]。RA本身很少合并有口腔潰瘍,但RA治療藥物可導致口腔潰瘍[5],例如MTX是一種免疫抑制劑,可拮抗葉酸代謝,從而抑制細胞內DNA合成。在風濕性疾病中用藥劑量相對于腫瘤較小,發生口腔潰瘍不良反應概率較小[6]。據我院對BD的觀察,與MTX引起的潰瘍、黏膜破損紅腫不同,BD典型的口腔潰瘍以圓形或卵圓形為主、直徑多在3～10 mm、周邊紅腫、中間發白。MTX及其他免疫抑制藥物可誘發EBV感染,誘導B淋巴細胞增生,導致皮膚黏膜潰瘍[7]。未見RA或MTX導致外陰潰瘍的報道。患者BD及RA均未累及眼,但病程中有眼周疼痛發作,糖皮質激素滴眼有效,考慮為BD并發眼眶肌炎,臨床僅有少量病案報道[8]。關節疼痛是BD的常見表現之一。Benamour等[9]對601例BD患者的臨床研究顯示,超過一半(56.57%)患者有關節表現,其中以關節表現作為首發癥狀的占18.23%,以膝關節、踝關節受累最為常見,也可累及手、足部小關節(17.50%),甚至有多關節炎伴關節畸形或損害,并報道8例患者達到RA診斷標準。RA合并BD已有報道,但比較罕見。在我院住院的1 000余人次BD病例當中,僅發現此1例合并RA。Gur等[10]對63例BD患者進行研究,發現關節受累占41.3%,以腕關節和膝關節最為常見,分別占53.8%和50.0%,骶髂關節受累占38.1%;并發現其相對于無關節受累的BD患者,抑郁癥評分、焦慮評分更高,生活質量評分更低。抗CCP抗體對RA的診斷具有較高的敏感性和特異性,能在一定程度上反映疾病活動度和骨侵蝕程度[11-12]。Cho等[13]回顧性研究了108例BD患者,僅7例(3.7%)抗CCP抗體增高,其中1例患者達到BD合并RA診斷標準。BD患者抗CCP抗體平均滴度(30.6±44.4)U/mL明顯低于RA患者的(198.8±205.7) U/mL,RA患者抗CCP抗體陽性率為81.9%。Koca等[14]對46例BD患者、97例RA患者及35例健康人群臨床研究發現,BD患者RF陽性率為6.5% (RA:74.2%,健康人:2.9%),抗CCP抗體陽性率為2.2%(RA:97.8%,健康人:0%),結果提示抗CCP抗體陽性與BD無關。

結合本例患者病史,仍考慮主要為RA所致關節腫痛及抗CCP抗體增高,RA合并BD診斷明確。患者入院時RA與BD均處于活動期,說明病情控制不佳,經多藥聯合治療后好轉并出院。隨訪3月余,病情控制平穩,逐漸減藥減量。本例患者RA病史較長(10年),明確診斷BD 3年,BD與RA均為自身免疫相關性疾病,兩者是否相互作用、影響尚不明確。Chang等[15]報道1例41歲女性,診斷為RA 18年后進展為BD患者。目前已有研究發現RA與BD存在某些相同的疾病進展機制,例如在RA和BD患者中均發現了活化Treg細胞下降[16]、Th17細胞及其產物IL-17高表達[17-18]及抗炎因子IL-33下降,提示RA與BD存在Th1/Th2的失衡(偏向Th1型細胞)[19]。各種炎癥介質和炎癥因子(如IgG受體、維生素D受體[20]、TNF-a等[21])均參與RA和BD的病理發展機制,這也是治療及用藥原則中“異病同治”的基礎。

類風濕關節炎; 白塞病; 抗環瓜氨酸肽抗體;發病機制

*ThisworkwassupportedbytheShanghaiHealthSystemKeyJointResearchProjectonImportantDiseasesoftheSecondBatch(2014ZYJB0010).

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