自擬益氣養陰消癌湯聯合多西他賽治療分子靶向治療失敗的非小細胞肺癌療效及對血清腫瘤標志物的影響

陳焰峰,周德奇

(廣州中醫藥大學附屬重慶北碚中醫院,重慶 400700)

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常見的腫瘤類型，占肺癌總數的80%～90%。此類肺癌由于發現時絕大多數(80%)的患者已處于晚期，不具手術指征，因此放療及化療是目前治療晚期NSCLC的主要手段[1]。隨著醫學分子生物學研究的不斷進步，分子靶向治療開拓了肺癌患者治療的新紀元，為廣大肺癌患者帶來了新希望，臨床中以厄洛替尼和吉非替尼為代表的小分子人表皮生長因子受體(EGFR)、酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)使部分NSCLC患者(EGFR基因突變者)獲益，可提高患者生存率[2-3]，但治療后期常出現病情惡化，導致分子靶向治療失敗，這種情況亦被稱之為分子靶向藥物原發性和獲得性耐藥[4]。針對此類現象，臨床醫師常改用或者聯用二線、三線化療藥物進行治療，其中最常用的主要為鉑類、多西他賽等[5]，但此類藥物具有諸多毒性反應，且療效仍不甚滿意。近些年，中西醫結合治療NSCLC已經逐漸在臨床中推廣，能夠起到增效減毒的作用。本研究觀察了自擬益氣養陰消癌湯聯合多西他賽治療分子靶向治療失敗的NSCLC患者的療效及對血清腫瘤標志物的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2015年2月—2016年8月我院收治的90例NSCLC患者為研究對象，均經組織病理檢查確診，發現腫瘤時臨床診斷為晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，均無手術指征，均有EGFR基因突變，接受過厄洛替尼、吉非替尼等分子靶向治療，且治療后出現疾病進展或病情惡化。Karnofsky評分(KPS評分)≥60分，預計生存期≥3個月，患者心、肝、腎功能、血、尿、糞常規無明顯異常，無化療禁忌證，患者均簽署知情同意書。排除免疫功能缺陷、造血系統疾病、嚴重感染、精神疾病及認知功能不全者，不能配合檢查者，對應用藥物過敏者。將90例患者隨機分為2組，每組45例，2組性別、年齡、KPS 評分、腫瘤類型、TNM分期比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組基線資料比較

1.2 治療方法

對照組按照《腫瘤內科手冊》[6]治療原則給予多西他賽注射液(江蘇奧賽康藥業股份有限公司，國藥準字32H20064301)治療：多西他賽治療前1天給予地塞米松16 mg/d口服，持續至少3 d；此后給予多西他賽 75 mg/m2靜滴1 h，每3周治療1次(1個周期)，共治療2個周期。觀察組在對照組基礎上于化療周期內給予自擬益氣養陰消癌湯口服，組方：生黃芪30 g、南北沙參各15 g、女貞子12 g、麥冬15 g、炒白術2 g、玉竹8 g、陳皮12 g、桑葉8 g、天花粉10 g、茯苓12 g、炙甘草6 g，每日1劑，水煎取汁300 mL，早晚每次口服150 mL。共治療6周。

1.3 觀察指標

2組治療前后按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]相關標準對咳嗽、痰中帶血、咳痰、食欲不振、口干咽燥、氣短、失眠、神疲乏力癥狀進行量化評分，按照無、輕、中、重分別計為0，1，2，3分。觀察2組治療前后癌癥患者生活質量測定量表(QLQ-C30)[8]中軀體功能、情緒功能、角色功能、社會功能、認知功能5個維度的評分變化情況，評分越高表示生存質量越高。按照世界衛生組織(WHO)制定的實體瘤近期療效標準[9]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(NC)和進展(PD), 有效率=(CR+PR)/治療總人數×100%；控制率=(CR+PR+ NC)/治療總人數×100%。記錄2組期間藥物不良反應發生情況。檢測2組治療前后血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE水平。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1

2組治療前后臨床癥狀積分比較 治療后2組咳嗽、痰中帶血、咯痰、食欲不振、口干咽燥、氣短、失眠、神疲乏力評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.2

2組治療前后生活質量比較 治療后2組QLQ-C30量表中軀體功能、情緒功能、角色功能、社會功能、認知功能評分均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組上述評分均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后臨床癥狀積分比較分)

注：①與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后QLQ-C30量表評分比較分)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.3

2組化療療效比較 觀察組化療有效率、控制率分別為28.9%和80.0%，對照組分別為17.8%和64.4%，觀察組有效率、控制率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組化療療效比較 例(%)

2.4

2組不良反應情況比較 觀察組不良反應率顯著低于對照組(Z=3.289，P<0.05)。見表5。

表5 2組不良反應發生情況比較 例(%)

2.5

2組治療前后血清腫瘤標記物水平比較 2組治療后血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表6。

3 討 論

分子靶向治療目前已經成為治療腫瘤的重要方式，該治療能夠提高患者生存率，在改善患者生存質量方面具有一定作用，其綜合療效已經獲得諸多臨床醫師的認可。在對NSCLC患者進行分子靶向治療時，EGFR是治療中的重要靶點，該受體分子量為170 kDa，是一種酪氨酸激酶受體，在調節腫瘤細胞凋亡、分化增殖以及侵襲擴散方面發揮了關鍵作用。相關研究表明，NSCLC患者中有55%～85%EGFR呈陽性表達，且在癌組織中的表達顯著高于正常組織[10]。針對NSCLC患者中EGFR表達，臨床主要采用EGFR-TKI進行治療，如厄洛替尼和吉非替尼[3]。但此類分子靶向治療目前存在一定的局限性，如隨著EGFR-TKI治療進程的不斷推進，可出現臨床耐藥現象，患者病情加重，分子靶向治療最終失敗[11-12]。目前，在評價化療及分子靶向治療療效時多通過血清腫瘤標志物檢測來衡量，該類指標相較影像學手段具有更高的靈敏度和特異性。血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE是NSCLC患者常見的血清腫瘤標志物，各指標水平高低與晚期NSCLC患者靶向治療的有效性密切相關[13]。有研究顯示，血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE隨著腫瘤患者病情的惡化呈現高度表達，當經過化療或者分子靶向治療后，患者臨床癥狀得到改善，其血清中的腫瘤標志物水平亦出現下降，但當治療失敗后，此類血清腫瘤標志物亦隨著患者臨床癥狀加重而出現升高[14]。

表6 2組治療前后血清腫瘤標記物水平比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

目前，如何尋找分子靶向治療失敗后的治療方案，逆轉患者病情惡化，進一步改善患者的生存質量就成為臨床醫師關注的重點。多西他賽治療是治療NSCLC經典的二線化療方案，對于臨床中分子靶向治療失敗的NSCLC患者來說，多西他賽是最常用的推薦藥物[5]。雖然該藥能夠改善患者生活質量以及臨床癥狀，但單獨應用有效率僅為20%，控制率僅為61. 5%，且具有諸多化療毒副作用，對患者臨床癥狀的改善以及生活質量產生一定的負面影響[15]。因此，臨床中為提高患者化療療效，并增強耐受性、減輕機體毒副反應，改善患者生活質量，采用合理的中醫輔助治療受到臨床醫師的青睞。

中醫學認為NSCLC屬于“息膹” “肺積”等范疇，并認為其主要病機為機體正氣虧虛，臟腑陰陽調和紊亂，邪毒乘虛侵襲入肺，引起肺失宣降，氣滯、血瘀、痰凝相互交合而成瘤。古文獻《醫宗必讀》中記載：“積之成者，正氣不足，而邪氣踞之。”由此可見，“肺積”后則能夠進一步阻滯氣機，熱毒傷陰；此外，化療中可損傷臟腑，引起氣血受損，氣陰愈虧。因此，接受化療治療的晚期NSCLC患者其中醫辨證主要以氣陰兩虛型最為常見，且伴有咳嗽咳痰、食欲不振、氣短、失眠、神疲乏力，嚴重影響患者生存質量[16]。因此，臨床中應當采用扶正與抗癌、局部與全身相結合的治療方針，以益氣養陰、調整氣血平衡為主要要點。本研究中采用的自擬益氣養陰消癌湯方中生黃芪、麥冬、沙參補中益氣、利尿生肌、益氣固表；玉竹、天花粉、桑葉清肺潤燥、補氣生津；女貞子培本益腎；白術、陳皮、茯苓培土生金、健脾和胃；炙甘草調和諸藥；諸藥合用共奏益衛固表、補氣養血、調理氣血、保護脾胃等功能。現代藥理研究顯示，黃芪中所含有的黃芪多糖能夠調節免疫功能，減輕疲勞感，還能夠抑制磷酸二酯酶活性，提高機體骨髓中CFU-E水平，進而增強骨髓造血能力，促進外周白細胞數升高，從而起到增強化療療效，并降低毒副反應，改善腫瘤患者生活質量的功效[17]。

本研究結果顯示，觀察組治療后臨床癥狀積分和血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE水平均明顯低于對照組，生活質量改善情況均顯著優于對照組，化療療效顯著高于對照組，毒副反應發生率顯著低于對照組，提示多西他賽聯合自擬益氣養陰消癌湯治療分子靶向治療失敗的NSCLC患者能夠顯著改善患者臨床癥狀及生存質量， 增強化療的近期療效，降低毒副反應發生率，并可有效調節血清CEA、CA125、Cyfra21-1、NSE水平，值得臨床推薦應用。

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