參芪扶正注射液對聯合放化療患者心肌損傷的保護作用

楊 艷，胡喜田

(河北省石家莊市第一醫院，河北 石家莊 050011)

近年來，在對惡性腫瘤臨床治療中常予以聯合放化療治療，相較于單一放療或化療，兩種治療方式聯用可使患者獲得長期無瘤生存，減少耐藥克隆發生，提高全身治療的效果，有效防止病情復發、擴散。然而，聯合放化療對心肌毒性反應則具有相加協同作用，致使部分患者終止治療，達不到理想的預期治療效果，成為非癌死亡重要危險因素之一[1]。目前，對放化療導致的心肌損傷尚無有效的防治方法，一旦發生心肌損害常不可逆，因此在聯合放化療中預防心肌損傷非常重要。參芪扶正注射液具有益氣扶正、保護心肌的功效，其作為治療腫瘤的輔助制劑有一定優勢[2]。筆者觀察了參芪扶正注射液對聯合放化療惡性腫瘤患者心肌損傷的保護作用，旨在為臨床輔助用藥保護心肌提供理論依據，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2015年1月—2016年1月我院收治的惡性腫瘤患者98例，經觸診、影像學、病理學、細胞學檢查確診為單側原發性乳腺癌、肺癌、中下段食管癌、惡性縱隔腫瘤，病理組織學TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期，均已經接受手術治療；年齡18～80歲；預計生存期≥1年；用藥前未使用造成心臟損害的藥物；可配合本研究治療，無中途退出。排除有遠處轉移者；未能周期性放化療者；妊娠及哺乳期女性；合并高血壓、糖尿病者；合并心肌病、冠心病等原發性心臟器質性病變或先天性心臟病者；心電圖或心肌酶有異常者；惡性心律失常者；有放化療禁忌證者；既往使用過蒽環類、紫杉醇、多西紫杉醇藥物和/或縱隔放療者；研究期間使用其他抗腫瘤中藥制劑及心肌保護劑者；急性感染和惡病質者。退出研究標準：臨床資料不全者；治療期間出現嚴重放化療毒副反應而被迫停止治療者；未完成放化療中途自動退出者。隨機將患者分為2組：觀察組49例，男28例，女21例；年齡18～77(58.2±3.1)歲。對照組49例，男30例，女19例；年齡20～80(53.4±3.2)歲。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。所有患者及家屬均對本研究知情，并簽署知情同意書，且經我院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

2組外科術后2周根據病情均予以放化療聯合治療，放療位置均需覆蓋心臟和患側胸部含縱隔部位，心臟受照面積>40%，同時結合化療治療，不同化療方案中至少包含蒽環類藥物、紫杉醇、多西紫杉醇藥物中的一種。觀察組在此基礎上于放化療前3 d予以參芪扶正注射液(麗珠集團利民制藥廠，國藥準字Z19990065，規格：250 mL/瓶)靜滴，1瓶/次，1次/d，療程與放化療同期結束。2組患者在放化療前及放化療每個周期均進行血常規、心電圖、超聲心動圖、心肌酶譜、肝腎功能檢查。

1.3 觀察指標

①于聯合放化療第6周期和第12周期后，記錄2組心肌損害發生情況。②采用日本Olympus2700生化自動分析儀進行心肌酶學檢測，統計2組放化療前和放化療第12周期后血清磷酸肌酸激酶(CK)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)水平。③采用美國GE公司LG400彩色多普勒超聲診斷儀檢測心功能，記錄2組放化療前和放化療第12周期后左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)，并于心尖五腔切面，將脈沖多普勒置于主、肺動脈瓣口，計算左心室心肌做功指數(Tei指數)。以上指標均測量3～6個心動周期，并取平均值。

1.4 心肌損害診斷標準[3]

①超聲心動圖檢查提示心臟擴大，LVEF下降；②心電圖檢查提示ST段缺血性下移，T波平坦或倒置，Q—T間期延長，早搏，束支傳導阻滯等。以上項目有1項異常改變則被評估為有心肌損傷。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料采用例(%)表示，組間比較采用2檢驗；計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1

2組各時期心肌損傷發生情況比較 觀察組聯合放化療第6周期和第12周期的心肌損傷發生率均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組各時期心肌損傷發生情況 例(%)

2.2

2組治療前后心肌酶學指標比較 2組治療第12周期后的CK、CK-MB、LDH、α-HBDH水平均較治療前升高(P均<0.05)，但觀察組各心肌酶學指標水平均低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3

2組治療前后各心臟超聲檢查指標比較 2組治療第12周期后的LVEF、LVEDD、LVESD、左心室Tei指數均較治療前有不同程度改變(P均<0.05)，其中觀察組治療后的各心臟超聲指數變化較對照組小(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后各心肌酶學指標比較

組別nLDH治療前治療第12周期tPα-HBDH治療前治療第12周期tP觀察組49115.7±35.8162.4±48.75.408<0.05105.4±27.6235.4±47.216.643<0.05對照組49117.2±36.9313.8±51.321.777<0.05110.7±28.4307.6±53.722.689<0.05t0.20414.9820.9377.069P>0.05<0.05>0.05<0.05

3 討 論

聯合放化療是惡性腫瘤術后重要輔助治療措施，胸部放療和化療可以優勢互補，其中化療可控制遠處微小轉移灶，放療能控制局部病灶，并可減少腫瘤細胞數量，降低耐藥克隆性，減少化療耐藥克隆，同時還可控制巨大腫瘤的瘤床，從而使得聯合放化療可有效殺滅潛在隱匿病灶，并可提高腫瘤細胞對放射治療的敏感度，進而有效提高臨床療效，部分患者甚至可獲得長期無瘤生存，但同步放化療的不良反應較單純放療、化療發生率高，尤其是心臟毒性反應，若持續治療往往會引起充血性心力衰竭，且多為不可逆改變，部分患者因此而被迫中斷治療，這也是導致聯合放化療失敗的重要因素之一[4-5]。有研究報道，心臟放療照射面積、放療劑量及分割劑量與并發心臟損害關系密切，且呈正相關關系[6]。分析是由于心臟微循環對放射線耐受性較弱所致，放射線最先對心臟毛細血管內皮細胞造成損傷，引起毛細血管閉塞，而內皮細胞不能及時再生，從而導致心臟的微循環發生障礙，進而易引起心肌缺氧缺血，并累及心肌細胞及結締組織，損傷心功能，且隨著心臟照射劑量及面積加大，往往會對心肌造成進一步損害[7-8]。且與單純放療、單純化療比較，聯合放化療往往會進一步加重心肌細胞空泡樣改變，使心肌膠原纖維化更加明顯，心肌細胞凋亡更多[9-10]，分析是由于蒽環類、紫杉醇等抗腫瘤化療藥可引起心肌細胞廣泛受損，晚期組織纖維化、血管閉塞，且聯合放化療有相加協同作用[11]。化療藥物阿霉素、表阿霉素、多西紫杉醇等與放療聯合應用時會增加心肌線粒體產生超氧陰離子，而超氧陰離子在蒽環類藥物心臟毒性中起到重要作用，且蒽環類藥物分子氧化還原過程中產生氧自由基和/或蒽環—鐵螯合物的形成引起鈣超載，并抑制亞致死性損傷修復，從而造成心肌新版凋亡，使心肌能量代謝和收縮舒張功能受損，進而導致心臟發生不可逆病變[12]。

表3 2組治療前后各心臟超聲檢查指標比較

續表

中醫認為，惡性腫瘤于根治外科手術治療后往往會損傷機體正氣，耗氣傷津，且術后早期需輔以放化療聯合治療以確保療效，但機體往往在受到胸部放療熱毒灼傷和化療全身藥毒作用下對心臟造成損傷，使運行于心脈的營陰和促血運行的心陽受阻，脈氣不相續接，推動無力，心氣不足以運行血脈，陰虛則生內熱，煎灼血液，導致血液黏稠，同時血虛使血脈難以充盈，并瘀阻于心脈，對此治療應以益氣養陰、補陽氣養心血以復脈[13]。參芪扶正注射液是一種益氣扶正類中藥制劑，其主要成分黨參、黃芪均是補氣類中藥，兩者亦為非洋地黃類正性肌力藥物，合用具有協同作用，可增加心臟搏血量，而不增加心率。且黨參含有多糖、皂苷、微量生物堿等成分，可抑制心肌細胞內磷酸二酯酶活性，以加強心左心室收縮力，并可減少肌酸激酶釋放，以改善心肌舒張和收縮能力，有助于增加排血量，且可延長動作電位間的間期，延長鈣通道開放時間，縮短左心室舒張早期加速時間和整個舒張早期時間，提高E峰速度，從而增強心肌收縮力，提高心室每次搏血量，還可減輕缺血心肌細胞內鈣超載，消除自由基，提高心肌抗缺氧缺血的能力，促進心肌細胞修復，保護心肌[14]；黃芪中的黃芪皂苷可經Na+,K+-ATP酶增強左心室收縮力，并可減輕化療藥物對心肌產生的毒性作用，且黃芪苷Ⅳ對受損心肌細胞有較強的保護作用，同時黃芪多糖、黃芪皂苷等有效成分還可穩定細胞膜，改善心肌營養及心肌細胞線粒體功能，從而有效改善心肌缺血，增強心功能，增加左心室射血分數，抑制左心室重塑[15]。

本研究結果顯示，觀察組聯合放化療第6周期和第12周期的心肌損傷發生率均低于對照組，且觀察組治療第12周期時的心肌酶學指標和超聲心動圖檢查指標均較對照組變化小。提示對惡性腫瘤患者在放化療治療中輔以參芪扶正注射液可有效預防、減輕放化療對心肌造成的損害，有效保護心肌及心功能，值得臨床應用。

[1] 劉潔,羅展雄,鄭青平. 參芪扶正注射液治療重組人血管內皮抑制素聯合化療致心臟毒性的療效[J]. 中國老年學雜志,2013,33(15):3724-3725

[2] 趙冰冰,雷銘德,高宏偉,等. 參芪扶正注射液減輕蒽環類藥物化療所致心臟損傷臨床評價[J]. 吉林中醫藥,2012,32(12):1237-1239

[3] 翟寶娥,史健. 參芪扶正注射液對吡柔比星化療時心臟毒副作用的觀察[J]. 腫瘤研究與臨床,2002,14(4):266-268

[4] 徐鴻潔,魏大軍. 參芪扶正注射液減輕乳腺癌TA化療方案心臟毒性臨床研究[J]. 中國社區醫師：醫學專業,2010,12(36):130

[5] 王東洋,屈波,毛中鵬. 參芪扶正注射液對小細胞肺癌化療患者骨髓抑制及免疫功能的影響[J]. 中醫臨床研究,2016,8(11):7-9

[6] 顧冰,李超. 參芪扶正注射液治療含阿霉素方案心臟毒性的觀察[J]. 腫瘤基礎與臨床,2011,24(5):438-439

[7] 王昊,劉漢榮. 參芪扶正注射液聯合化療方案對晚期食管癌患者化療過程中的臨床意義[J]. 中醫臨床研究,2015,7(16):141-143

[8] 王慶月. 參芪扶正注射液預防蒽環類藥物相關心臟毒性反應30例臨床觀察[J]. 中國醫藥指南,2012,10(15):273-274

[9] 丁圣清,徐媛,徐蔚蔚,等. 中成藥對阿霉素致心臟毒性保護作用臨床研究[J]. 中國藥業,2014,23(24):124-126

[10] 寧亞利,姚淑蓮,李東輝,等. 參芪扶正注射液對表阿霉素心臟毒性保護作用的臨床研究[J]. 陜西中醫,2008,29(2):159-161

[11] 趙曉暉,劉永欣,張隆,等. 參芪扶正注射液對重組人血管內皮抑素聯合化療所致心臟毒性保護作用的療效研究[J]. 河北醫藥,2014,36(20):3084-3085

[12] 崔彥芝,張思潔,韓亞光,等. 參芪扶正注射液預防蒽環類藥物心臟毒性的臨床觀察[J]. 河北醫藥,2011,33(11):1685-1686

[13] 馮瓊. 右丙亞胺聯合參芪扶正注射液減輕乳腺癌FAC方案心臟毒性臨床研究[J]. 吉林中醫藥,2014,34(3):256-259

[14] 陳文韜，黃從新，郭凱，等. 穩心顆粒對大鼠心室肌細胞跨膜動作電位的影響[J]. 中國心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(4):341-343

[15] 肖冬,張會珍,左希宏,等. 參芪扶正注射液治療老年急性心肌梗死后心力衰竭的療效觀察[J]. 中西醫結合心腦血管病雜志,2016,14(10):1061-1063