帕金森病運動亞型磁共振成像研究進展

王娟，魏敏，承歐梅

作者單位：

重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400016

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是由黑質致密部中的多巴胺能神經元選擇性喪失引起的神經變性疾病，其具有多種臨床表現，包括運動和非運動癥狀，具有明顯的社會心理影響。根據其不同的運動癥狀，臨床上通常將其分為震顫為主型(tremor dominant PD，TD-PD)/強直少動型(rigidity dominant PD，RD-PD)、震顫為主型(tremor dominant PD，TD-PD)/姿勢步態不穩型(postural instability/gait difficulty PD，PIGD-PD)[1-2]。臨床資料表明，不同運動亞型的PD患者臨床病程和預后存在差異，即非震顫型(nTD-PD)患者疾病進展可能更快[3]，更容易出現認知功能、情緒障礙等非運動癥狀[4-5]。因此，了解不同運動亞型潛在的發病機制，對于患者的治療、預后具有重要意義。已有研究表明，紋狀體-丘腦-皮層(striatum-thalamuscortex，STC)通路功能障礙與強直、運動遲緩關系密切，而小腦-丘腦-皮層通路(cerebellum- thalamuscortex，CTC)之間的病理性相互作用可能導致震顫的發生。但具體的發病機制仍在進一步研究中。

磁共振成像作為一種影像檢測技術，具有無創、無輻射的特點，越來越多地應用到帕金森病運動亞型的研究中?，F有的MRI序列可檢測到PD患者腦區鐵沉積、白質纖維走形、神經黑色素含量以及結構和功能連接等，可從多方面了解PD運動亞型之間的異質性，是PD運動亞型研究的重要手段。下面筆者對當前PD運動亞型的MRI研究進展進行綜述。

1 基于體素的形態測量學分析

是一種在體素水平對大腦MRI進行分析的技術，由Ashburner等[6]于2000年首次提出，能定量計算局部灰、白質密度和體積的改變，從而精確地顯示腦組織形態學變化。被較多地用于PD運動亞型的研究。Benninger等[7]對TD-PD患者與nTDPD患者進行分析發現，TD-PD患者小腦右側四邊形葉和小腦山坡的灰質體積減少，首次證明了TD-PD患者小腦的形態學變化。Piccinin等[8]發現，與RD-PD組相比，TD-PD組顯示小腦左小葉VIIIa灰質體積減少，且與疾病持續時間存在負相關。Herb等[9]對三組PD亞型患者進行分析表明，與TD-PD組及混合組相比，PIGD-PD患者的額葉皮層厚度減少，且與病程增加、多巴胺能藥物治療療效減退有關。Rosenberg-Katz等[10]評估發現，與TD-PD組相比， PIGD-PD組中杏仁核和蒼白球體積降低，與PIGD評分之間存在相關性。殼核體積大小與凍結步態評分相關；他們的另一項VBM研究發現，PIGD組在涉及運動，認知，邊緣和關聯功能區域的出現明顯的灰質減少[11]。以上通過VBM方法對PD亞型的研究表明，小腦參與PD患者靜止性震顫的發生；且不同PD運動亞型之間存在不同的皮層及皮層下變性模式，可以解釋PD亞型之間的癥狀差異，如步態異常、認知功能改變等。

2 靜息態功能磁共振成像

靜息態功能磁共振成像(resting state functional MRI，rfMRI)是基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)的信號變化來間接反映神經元功能活動的技術，它將神經代謝活動與高分辨率磁共振成像結合起來，可以較高的時空分辨率來反映腦局部和神經網絡的功能，具有良好的可重復性、無創性等優點，被廣泛用于帕金森病的研究。其數據后處理方法復雜，采用不同的分析方法能得到不同的指標和信息[12]。

2.1 低頻振幅

通過直接觀察全腦BOLD 信號相對基線變化的幅度反映神經元自發活動的一種數據處理方法，由Zang等[13]于2007年首次提出。Hou等[14]發現，與HC組相比，TD-PD組在雙側小腦、丘腦，腦橋和左側中央前回低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)值升高，而雙側額葉，顳葉，左側島葉、左側前扣帶回的ALFF值降低。PIGD組顯示右側中央后回的活動增加，雙側殼核，前輔助運動區，額葉、顳葉、左島葉的活動減少。Chen等[15]發現，PIGD-PD、TD-PD患者雙側小腦后葉ALFF與TD評分均呈正相關，雙側殼核的ALFF值與PIGD評分均呈負相關。以上ALFF研究結果提示TD-PD患者腦區自發活動的變化主要涉及CTC環路，而PIGD-PD組的變化主要是由基底神經節環路受損引起。同時，殼核自發神經活動模式可能與PIGD亞型密切相關。

2.2 局部一致性

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是研究給定體素的時間序列與其相鄰體素的時間序列的相似性，以了解腦區局部活動差異的一種數據處理方法，由Zang等[16]于2004年首次提出。Zhang等[17]發現，RD-PD患者在邊緣系統(杏仁核)區域神經活動改變更多，TD-PD患者在小腦區域中改變更多，分別表現出CTC環路和STC環路的ReHo改變模式。與上述研究結果一致，Jiang等[18]亦發現TD-PD組在CTC環路中的小腦中表現出更多的ReHo改變，而PIGD-PD組在參與STC環路的皮質和皮質下區域中表現出ReHo改變。兩項ReHo研究均提示不同運動亞型的PD患者具有不同的運動環路參與，即TD-PD患者主要涉及CTC環路，而nTD-PD患者主要涉及STC環路。

2.3 功能連接

通過計算不同腦區時間序列在時間上的統計依賴性，了解空間上分離的腦區間是否存在連接關系及連接關系強弱，無方向性，由Friston等[19]提出。包括種子點功能連接(functional connectivity，FC)、全腦對稱體素同胚連接性(voxel-mirrored homotopic correlation，VMHC)、功能連接密度(functional connectivity density，FCD)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)等，被廣泛用于PD運動亞型的研究。

Liu等[20]以齒狀核(dental nucleus，DN)為種子點進行FC分析表明，與RD-PD組相比，在TD-PD組中DN與雙側小腦后葉的FC降低；Ma等[21]發現，與nTD-PD組相比，TD-PD患者雙側DN與雙側小腦前葉FC增強，與雙側前額葉皮質的FC降低。Zhang等[22]以丘腦腹側中間核(ventral intermediate nucleus，Vim)為種子點進行FC分析發現，與RD-PD患者相比，TD-PD患者Vim與小腦，丘腦，蒼白球，殼核，M1區，輔助運動區，頂葉的FC增加，表明Vim核亦在震顫相關網絡中具有重要作用。Wang等[23]以丘腦底核(subthal amic nucleus，STN)為種子點進行FC分析發現，TD-PD患者雙側STN與左小腦前葉之間FC較PIGD-PD組增強。PIGD-PD組患者STN與左側殼核、腦橋之間FC較TD-PD組減弱。且STN-小腦FC值與震顫評分呈正相關，STN-殼核FC值與PD患者的PIGD評分呈負相關。因此，STN和小腦之間的FC增加可能是PD震顫的基礎。STN和殼核之間較低的FC可能導致PD步態和姿勢紊亂。Hu等[24]使用VMHC處理方法發現，TD-PD患者較RD-PD組在小腦后葉中VMHC值顯著降低，且與患者震顫評分存在負相關，提示TD-PD患者存在小腦相關連接缺陷。Hu等[25]使用FCD和基于種子點的FC方法發現，與RD-PD患者相比，TD-PD患者的小腦全局FCD顯著增加，雙側額葉全局FCD降低。且FCD指數可特異性地區分PD運動亞型。Guan等[26]使用ICA分析方法發現，與TD-PD相比，在RD-PD中觀察到基底神經節和枕葉/小腦后葉之間的功能連接性顯著降低，提示小腦后葉和枕葉與基底神經節之間的功能連接在帕金森病運動癥狀的調節中起重要作用。Karunanayaka等[27]發現RD-PD患者與TD-PD組相比，默認網絡內部左下頂葉和左后扣帶回活動減少，且與一些認知表現測量相關，與RD-PD患者更易出現認知功能障礙相一致。以上大量的功能連接研究從多個大腦結構及神經網絡對PD運動亞型進行分析，再次證實小腦、基底神經節對PD患者不同的運動癥狀具有重要的調節作用，且nPD-TD患者更易于發生認知功能障礙，可能是由于認知相關神經網絡功能障礙所致。

2.4 復雜腦網絡

人腦神經元數量多，彼此間相互連接使得對信息的整合處理具有高效性，隨著fMRI分析方法的進步，逐漸出現了基于圖論的網絡分析方法，為復雜全腦功能網絡[28]的研究提供了有力工具。Zhang等[29]對TD-PD、RD-PD患者使用基于隨機生成的功能性腦網絡分析表明，功能網絡中區域局部效率的表現優于全局效率，全局效率的表現取決于是否包含小腦區域，再次提示小腦在不同PD亞型的病理中發揮重要作用。Gu等[30]對TD-PD和nTD-PD患者進行基于圖論的網絡分析發現，TD-PD組在丘腦和CTC環內的區域之間具有更多的模塊間連接。 且TD-PD組中丘腦和殼核之間的功能連接增強。強調了丘腦中心度增加是TD-PD患者的圖像測量指標。Ma等[31]用圖論方法研究全腦網絡的內在功能連接模式，發現不同亞型PD患者均有廣泛的腦網絡破壞，且相對于TD-PD組，PIGD-PD組在小腦中的節點中斷更多。以上復雜腦網絡對PD亞型的研究提示，PD患者存在廣泛的腦網絡破壞，小腦、丘腦等區域在PD運動亞型中扮演重要角色。

3 任務態功能磁共振成像

任務態功能磁共振成像(task-evoke fMRI)是功能磁共振經典的研究方法，由Ogawa等[32]于1990年提出，可用于腦功能定位及行為事件研究，實時表達病理狀態下人腦在處理問題時的腦功能活動異常。Lewis等[33]使受試者進行順序手指敲擊任務，計算在構成STC環路、CTC環路區域中激活的體素百分比。結果發現，與HC組相比，TD- PD受試者的對側STC和CTC環路中以及RD-PD受試者的對側CTC環路中激活區域顯著增加，證實不同PD亞型中STC和CTC環路參與不同。Helmich等[34]在受試者進行運動意象任務時發現Vim可以獨特地呈現震顫/意象相關的反應，認為可以通過調節Vim的中樞感覺處理來影響運動意象。與其他研究相似，兩項任務態fMRI研究再次證實PD運動亞型之間腦環路參與的差異性，且丘腦(尤其是Vim核)在震顫相關網絡中發揮作用。

4 彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging， DTI)是一種可以定量分析大腦的顯微結構的MRI成像技術，由于其在大腦白質纖維成像方面具有獨特的優勢，是用于評估纖維連接不同腦區之間通路的唯一方法。Luo等[35]發現，與HC組和nTDPD患者相比，TD-PD組多個白質纖維束呈現平均擴散率(mean diffusivity，MD)和軸向擴散率(axial diffusivity，AD)增加，主要包括CTC途徑。而nTD-PD患者與HC組之間沒有發現這種差異。Barbagallo等[36]使用基于概率纖維束成像的網絡分析發現，與TD-PD患者相比，nTD-PD患者的黑質-蒼白球和額葉-紋狀體通路的纖維連接改變，且額葉-紋狀體連接異常與強直-運動遲緩評分相關。以上研究表明，TD-PD患者存在明顯的白質微觀結構變化，且再次說明CTC環路參與PD患者震顫的發生。同時，與TD-PD患者不同，nTD-PD患者皮質-基底節環路中出現結構連接改變，這些結構改變是nTD-PD患者癥狀發生的病理基礎。

5 磁共振波譜成像

磁共振波譜成像(MR Spectroscopy，MRS)是一種定量成像技術，可以在體內定量測量某些神經代謝物并且產生反映代謝功能障礙和不可逆神經元損傷的生物標志物[37]。Gong等[38]使用MRS評估PD運動亞型之間GABA水平的差異，結果發現，TD-PD組的GABA濃度低于PIGD-PD組，且GABA水平與PIGD評分呈負相關，這種GABA濃度間的差異可能在帕金森病的發病機制中起重要作用。

6 磁敏感加權成像

磁敏感加權成像(susceptibility-weighted phase imaging，SWI)是利用不同組織之間磁敏感度差異而產生圖像對比的成像技術，對于靜脈、出血、鐵沉積高度敏感[39]。Jin等[40]使用SWI方法結合血清銅藍蛋白水平測定對PD運動亞型進行分析發現，不同運動亞型患者雙側黑質及其他腦區鐵含量水平無明顯差異，且各組間腦區鐵含量均與血清銅藍蛋白水平呈負相關，與疾病嚴重程度呈正相關。Guan等[41]發現，與HC組相比，兩組PD患者的黑質鐵沉積均顯著增加，且TD-PD患者的齒狀核和紅核鐵含量與TD評分相關，RD-PD組尾狀核鐵含量與RD評分相關。以上兩項研究表明，PD運動亞型之間腦區鐵含量無明顯差異，且與血清銅藍蛋白水平降低相關的黑質鐵沉積是帕金森病各運動亞型的危險因素。由于TD-PD患者和RD-PD患者在不同腦區的鐵含量與運動評分相關，這提示齒狀核、紅核、尾狀核區域可能是PD患者不同運動亞型的潛在標志物。

7 黑色素敏感磁共振成像

黑質致密部(substantia nigra pars compacta，SNc)中含有神經黑色素(neuromelanin，NM)的神經元喪失是PD的致病特征，Xiang等[42]比較了PIGD-PD、TD-PD患者SNc中信號強度的對比率，發現與TD-PD組相比，PIGD-PD患者SNc中間部分信號衰減更嚴重。提示PIGD-PD患者在黑質神經元損失更多，黑色素敏感磁共振成像(neuromelanin -sensitive MRI，NM-MRI) 可以區分PD運動亞型。

8 總結及展望

已知nTD-PD患者疾病進展更快、更易于出現認知功能障礙等非運動癥狀，因此了解PD不同運動亞型的潛在發病機制對臨床治療至關重要。上述研究支持PD運動亞型之間在大腦結構和功能上有不同改變模式的結論，且TD-PD患者主要涉及CTC通路改變，而nTD-PD患者的STC通路更多地參與疾病發生。具體而言，小腦、丘腦等區域對TD-PD患者震顫癥狀可能具有調節作用，而nTDPD患者在殼核、蒼白球、杏仁核、紅核等基底節區域以及額葉、頂葉、后扣帶回區域的結構和功能變化可能是該類型患者出現步態異常、認知/情緒障礙的基礎。MRI技術在PD運動亞型的研究中具有巨大潛力，然而當前這些研究仍然局限于小樣本、橫斷面研究，缺少大規模、縱向隊列研究的驗證。隨著技術的發展，未來結合多模態MRI成像技術，以及聯合基因檢測、腦脊液、血生化檢查等方法，將在疾病病理生理機制等方面進一步突破，指導臨床治療。

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6月19日特朗普宣稱的擬征稅總額（500＋2000+2000）已超出中國對美出口貿易額，是一種極限施壓策略。另外，中美貿易長期以來深度融合，互為彼此最大的商品貿易伙伴。雙方都難以承受長期、全面貿易戰的后果。中美貿易沖突具有長期性和復雜性，但美方6月15日公布500億美元征稅商品清單，重點打擊我國對美出口首位的機電產品。美國遏制我先進制造業的思路是明確的、長期的。本次公布的500億清單，以及4 月份提出考慮在301條款下追加1000億美元征稅商品清單中，約90% 是機電產品。

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