骨骼肌脂肪量化的影像學評價及其在2型糖尿病中的臨床價值研究

于夫堯，孫鶴，孟燕，潘詩農*

作者單位：

1. 中國醫科大學附屬盛京醫院放射科，沈陽 110004

2. 中國醫科大學附屬第四醫院放射科，沈陽 110004

骨骼肌脂肪含量的測定可以通過多種影像學方法實現，其可以較為準確地測定出骨骼肌各部分脂肪的準確含量，由于各測量方法的成像原理、后處理模式及應用領域不同，這些方法各有其優缺點。

胰島素的靶器官主要為肝臟、骨骼肌以及脂肪組織。其中，骨骼肌參與處理人體80%以上的葡萄糖代謝，因此，其對于維持體內葡萄糖的平衡至關重要。而最近諸多研究表明，骨骼肌的異位脂肪沉積可能是導致胰島素抵抗和2型糖尿病的主要原因。因此運用影像學方法量化骨骼肌脂肪含量，并研究其與胰島素抵抗的相關性對于剖析2型糖尿病的發病機制具有重要意義。

1 骨骼肌脂肪的組成成分及影響骨骼肌脂肪含量的主要因素分析

1.1 骨骼肌脂肪的組成成分

肌肉結構的組成是青年人及老年人肌肉力量和身體功能的重要因素。骨骼肌脂肪可以分為肌筋膜下脂肪(adipose tissue beneath the fascia，SFAT)、肌內脂肪(intramuscular fat，IMF)、肌間脂肪(intermuscular fat，IMAT)及少部分位于肌細胞內的脂肪(intramyocellular lipids，IMCL)。其中，IMAT是肌肉中脂肪浸潤最廣泛的定義(圖1)。

1.2 影響骨骼肌脂肪含量的主要因素

1.2.1 年齡

近年研究認為，肌肉脂肪含量隨著年齡的增加是不可避免的流行病學后果[1]，老化與骨骼肌脂肪浸潤增加有關。這些年齡相關的肌肉組成變化，特別是肌間脂肪組織水平升高，與許多負面的健康后果和功能障礙有關，包括住院風險增加，運動障礙，肌肉強度不足，有氧能力差等[2-3]。另外，老年人IMAT水平升高與胰島素抵抗正相關，這可能是由于骨骼肌在葡萄糖處理中的重要作用[4]。然而，也有研究也表明，IMAT的增加可能更多的是疾病，廢用或不活動的產物，而不是衰老本身的產物[5]。

1.2.2 種族

Goodpaster等[6]對美國健康及肥胖但未患糖尿病(糖耐量正常)的白種人研究發現，大腿脂肪含量最高的是皮下脂肪，約占90%，其次為SFAT和IMAT，分別為8%及2%。我國類似研究發現，上述各部分脂肪含量比例約60%、30%和10%[7]，這些研究可以表明，肌肉內各部分脂肪含量在不同種族中所占比例不同，存在種族差異。

1.2.3 體重

體重的變化大部分是由于身體脂肪含量的增加或減少所致。有研究證實，肌肉內脂肪含量在肥胖癥中增加，并且可能與較差的肌肉功能和增加的骨折風險有關[8]。亦有研究發現，體重的減輕可以增加肌肉衰減并可以降低大腿總脂肪含量，其中，大腿骨骼肌脂肪各部分下降幅度最大的是IMAT[9]。上述研究均可以表明，骨骼肌脂肪含量與體重密切相關。

1.2.4 運動

Goodpaster等[10]證實，選擇年輕健康成年人為研究對象，使其單腿懸吊30 d后，發現在固定的大腿上增加了15%的骨骼肌脂肪，而在小腿上則增加了20%；對平均年齡為76歲的老年人的研究發現，久坐行為會導致骨骼肌脂肪增加，而每周規律的步行計劃可以穩定骨骼肌脂肪的積累水平。相比之下，沒有參加任何正式運動計劃的對照組中大腿的骨骼肌脂肪水平增加了18%[11]。這是臨床上重要的發現，即骨骼肌脂肪的含量在除外年齡、體重等因素之外，也有可能通過干預身體活動來改變。

2 骨骼肌脂肪含量測量的影像學方法及優缺點評價

除活檢外，骨骼肌脂肪含量可以通過多種影像方法確定其含量，以下分別闡述測量骨骼肌脂肪含量的各方法。

2.1 雙能X線吸收法

雙能X線吸收法(dual energy x-ray absorptiometry，DXA)被WHO認為是測量機體成分、診斷骨質疏松的“金標準”[12]。 DXA為X線二維投影技術，其原理是兩種不同能量的X線穿過人體，依據骨、肌肉及脂肪組織對射線的衰減不同來推斷人體成分。DXA應用廣泛，2013年國際臨床骨密度測量學會(international society of clinical densitometry，ISCD)官方指南在身體成分臨床評估中肯定了DXA技術的臨床價值，即DXA可以應用于患有肌肉無力或身體功能差的患者中評估其胖瘦和體重[13]。但DXA檢查在臨床及科研方面存在著較大的局限性，DXA單獨應用測量機體脂肪含量的結果敏感度及準確度不高，無法準確地測量出機體骨骼肌各部分脂肪的確切含量。

2.2 定量CT技術

定量CT技術(quantitative computed tomography，QCT)是基于X線光子和身體組織間的相互作用，作為一種橫斷面、3D成像方法，具有準確性好、可重復性高的特點。QCT可用于身體脂肪含量的測定。Lee等[14]對458名女性的體脂含量進行研究，測量受試者大腿和小腿皮下脂肪的百分比及肌肉密度，認為外周的QCT檢測的肥胖指數可用于準確評估青春期女性的全身脂肪百分比。QCT測得的腹腔內臟脂肪與BMI和腰圍密切相關，研究顯示腹腔內臟脂肪橫斷面的測量值與肥胖有關，比評估肥胖相關的血清學指標(如高甘油三酯血癥，高血壓，高血糖，低密度脂蛋白)具有更強的相關性[15]。QCT也可用于直接評估肌肉的脂肪浸潤程度(肌營養不良)[16]。但是由于CT的分辨率有限，細胞內與肌肉中的細胞外脂質相比無法區分或直接測量，且肌肉水分含量等因素也可能影響CT的衰減，盡管這一假設從未經過測試證實。

2.3 磁共振脂肪定量技術

2.3.1 T1WI-MRI

MRI成像原理是通過組織中質子運動重建的灰階圖像，T1WI脂肪面積定量方法可以采用和CT相同的方法，即直接畫出感興趣區，其比CT具有更高的靈敏度，可以提供更好的解剖細節，后期圖像處理可以通過META圖像處理軟件用算法處理自動分割的感興趣的解剖體積，并獨立地對每個圖像切片進行分析處理[17]。T1WI常用于常規診斷程序以評估肌肉受累程度，然而T1WI在用于測量骨骼肌脂肪含量時信號強度不能直接量化肌肉脂肪含量的變化，其需要參考同一圖像部分的受試者的骨髓強度，并表示為骨髓信號強度的百分比，T1加權成像定量肌肉信號強度時也會受磁場B1和B0不均勻性的影響，影響測量的準確性[18]。

2.3.2 磁共振波譜技術

傳統意義上，磁共振波譜技術(magnetic resonance spectrum， MRS)已經用于測定肌內細胞脂質和肌肉細胞外脂質的含量，MRS也可以用來確定絕對的組織水和脂質含量，具有高的準確性和重現性[19]。MRS的優勢在于其脂肪含量的測量是直接從代表脂質存在的光譜峰來進行判定的。其中，肌纖維的分布被認為是影響1H-MRS結果的生理因素之一[20]。有時也可以直接獲得MRS中關于甘油三酯特性信息，包括碳鏈不飽和度的水平。但是，MRS不是常規磁共振檢查中的必有序列，且需要針對個體代謝物應用T2和T1弛豫的校正來計算質子密度脂肪分數(proton density fat fraction，PDFF)，故此方法目前并不常用[21]。

2.3.3 基于化學位移的水脂分離技術(Dixon)

Dixon技術是近年來發展起來的一種無創、快速、精確測量特定區域機體脂肪含量的影像學檢查方法。其可以通過一次掃描獲得多個對比度，進而用于脂肪定量檢測等科研要求。此外，該技術還可以實現肌肉內脂肪單獨評估的可能性，從而克服了T1WI的重要限制，也可以對骨髓脂肪含量進行準確的定量評估[22]。最近的研究報道了使用改進的Dixon化學位移序列在1.5 T磁場強度下具有良好的再現性和圖像質量的MRI脂肪分數測量[23-24]，如GE公司的 IDEAL-IQ 序列，飛利浦公司的mDixon-quant序列。這些序列可以準確地測量出脂肪分子中H質子濃度的百分比[25]。目前Dixon技術不足之處在于其受MR設備及價格影響，難以普及作為大規模篩查的首選方法(表1)。

表1 骨骼肌脂肪含量測量的影像學方法及優缺點評價Tab. 1 Imaging methods of measuring skeletal muscle fat content：advantages and disadvantages

3 2型糖尿病概述

根據國際糖尿病聯盟公布的第八版全球糖尿病地圖，全球糖尿病患者從2000年至2017年人數增加近2倍。糖尿病流行病學的危險因素包括體重、高血壓、年齡、遺傳因素及生活方式等[26]：(1)年齡：既往研究表明，年齡的增長是2型糖尿病的危險因素之一。而近年來青少年肥胖率上升導致2型糖尿病的發病率在兒童及青少年群體中越來越普遍[27]。(2)肥胖：肥胖早在2013年被美國醫學協會認定為疾病的一種。大量的流行病學研究表明，肥胖是2型糖尿病最重要的危險因素，可能影響其胰島素抵抗和疾病進展[28]。(3)高血壓：有觀察結果表明，2型糖尿病人群高血壓的發病率比健康人群高1.5倍[29]。高血壓可發生在糖尿病病程的各個時段，是胰島素抵抗綜合征的一部分。(4)遺傳因素：2型糖尿病患者常伴有家族遺傳史。現認為在不同種族中，至少有10個以上的基因與2型糖尿病有關[30]。(5)生活方式：多種不同的生活方式也對2型糖尿病的發展有著重要意義，如久坐、缺乏運動、吸煙及酗酒等[31]。此外，飲食被認為是2型糖尿病可控的危險因素之一。

4 2型糖尿病骨骼肌脂肪含量分析及臨床價值

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理基礎。在胰島素抵抗機制的研究中發現，脂肪組織和脂肪細胞本身已經成為全身胰島素作用的主要調節劑之一。脂肪胰島素作用的缺陷是胰島素抵抗的共同特征。骨骼肌作為人體利用和攝取葡萄糖的主要靶器官之一，骨骼肌組織代謝與2型糖尿病有著密切的聯系。骨骼肌、肝臟和其他器官的脂肪浸潤程度與胰島素敏感性高度相關，其被認為是胰島素抵抗和糖尿病發展的早期參與者[30]，人類擁有五個傳統脂肪儲存“倉庫”，分別為：皮下脂肪組織(subcutaneous，SQF)，內臟脂肪組織(visceral，VAT)，肌間脂肪組織(intermuscular adipose tissue，IMAT)，肌內脂肪組織(intramyocelluar lipid，IMCL)和骨髓脂肪庫[32]。其中，IMAT被認為是胰島素抵抗和糖尿病的獨立危險因素之一[12]，并且可以通過運動及健康的飲食計劃減少其含量[33]。

目前，骨骼肌脂肪與胰島素抵抗之間關系的機制尚未明確，既往研究表明，骨骼肌脂質的積累與骨骼肌中胰島素不敏感、炎癥和功能缺陷有關[6]。Zoico等[33]利用通過MRI和DXA評估豎脊肌內的IMAT顯示，在20例超重或肥胖的老年男性中，IMAT隨著年齡、肥胖和亞臨床局部炎癥的增加而增加。其中，脂肪源性細胞因子在骨骼肌脂肪與胰島素抵抗的發病機制中扮演著重要角色，瘦素或瘦素受體缺失而改變的瘦素信號傳導與骨髓脂肪增加、肌內以及肌間脂肪增加有關。瘦素受體是介導骨髓脂肪形成的骨髓間充質干細胞的關鍵標記物之一，瘦素受體也在骨骼肌中表達。最近的數據還表明脂質代謝物二酰甘油(DAG)通過破壞胰島素信號傳導途徑負責介導骨骼肌中的胰島素抵抗[34]。因此，瘦素抵抗可能是導致肌肉中的低級脂肪酸氧化、異位脂肪沉積及胰島素抵抗的原因之一，這種脂質氧化的下調可能導致干擾胰島素信號傳導的脂質代謝物的積累。

而Laurens等[35]使用體外模型發現，骨骼肌脂肪細胞的分泌能夠損害胰島素活動和肌纖維信號傳導。這種旁分泌效應可以在一定程度上解釋高水平的骨骼肌脂肪和胰島素敏感性在肥胖和衰老之間的負相關。Kim等[36]利用MRS測定IMCL發現，糖尿病患者中IMCL含量明顯高于健康人，骨骼肌脂肪占肌肉組織的體積比重與肌細胞內脂肪中飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的比例呈正相關，而脂肪酸過量會導致局部炎癥，從而導致葡萄糖控制和胰島素抵抗受損[37]。

骨骼肌中脂肪沉積增加亦可能通過降低胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化來干擾葡萄糖利用，并且還可能損害胰島素受體底物/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑和生長因子調節的蛋白激酶B (Akt/PKB)途徑胰島素信號傳導及胰島素刺激的骨骼肌糖原合成和葡萄糖轉運[38]。亦有研究表明，IMAT是T細胞的主要聚集部位之一，在飲食誘導的肥胖小鼠中，T細胞與巨噬細胞可在骨骼肌細胞中積累，并通過旁分泌機制進一步損害骨骼肌細胞的代謝功能。其中，促炎性T淋巴細胞可通過影響骨骼肌脂肪代謝的JAK/STAT通路以誘導胰島素抵抗并加速骨骼肌細胞炎癥的產生[39]。IMAT亦與單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)相關，而MCP-1可以通過激活細胞外信號以調節激酶ERK 1/2途徑，導致胰島淀粉樣蛋白的表達增加[40]。IMAT富集的miRNA的靶基因主要與炎癥和糖尿病過程有關[41]。這些研究可以讓我們更好地了解肌肉脂肪沉積過程中涉及的分子途徑或遺傳標記，并以此進一步研究治療肥胖癥或2型糖尿病的新療法。

上述發現共同表明了IMAT獨特的代謝風險，所有這些機制都被證明與骨骼肌中胰島素抵抗的葡萄糖代謝有關。AMY等通過CT評估絕經后婦女大腿肌肉各成分組織發現，在考慮人體總脂肪含量的情況下，IR程度與大腿脂肪組織(thigh subcutaneous adipose tissue，SAT)呈正相關，與脂肪總量和其他脂肪組織間隔無關，維持更高的大腿SAT和更小的大腿IMAT可能會保持絕經早期婦女良好的胰島素代謝[42]。由此可見，雖然骨骼肌脂肪只占人體總脂肪組織含量的3%～8%[11]，骨骼肌脂肪的異常代謝或異位沉積是2型糖尿病中發生胰島素抵抗的重要因素之一。

骨骼肌脂肪浸潤程度可以通過磁共振T1加權成像和改良的Mercuri分級評分法評價，其中0～1分代表骨骼肌輕度脂肪浸潤，2～3分代表骨骼肌中度脂肪浸潤，4～5分代表骨骼肌重度脂肪浸潤[43]。而骨骼肌脂肪含量或骨骼肌脂肪浸潤程度是否可以作為糖尿病人群的預警指標現尚未有研究證實，且有研究觀察到腿部骨骼肌脂肪與胰島素敏感性之間存在負相關關系[44]。也有研究發現，利用胰島素治療糖尿病大鼠模型的骨骼肌中甘油三酯的含量沒有下降反而增加[45]，這提示骨骼肌各部分脂肪含量在評價、預測胰島素抵抗時有一定的局限性。

5 前景與展望

近年來，運用影像學評定骨骼肌脂肪含量的影像學方法日益成熟，DXA、CT、MRI及MRS等影像學技術均可以比較準確地測量骨骼肌各部分脂肪成分的含量，其中，近年來新興的基于化學位移的Dixon可以無創、準確地測量出骨骼肌各部分脂肪含量，其可以較好地滿足脂肪定量方面的科研需求。隨著人口老齡化以及機體代謝、肌肉和運動功能障礙患者數量的增加，需要有效的干預措施治療可能發生的多種負面代謝和滿足肌肉適應的需求。通過上述影像學方法對骨骼肌脂肪含量的測定，可以定量分析健康人群與糖尿病人群骨骼肌脂肪含量的具體差異，評價2型糖尿病發病各期中骨骼肌脂肪浸潤的程度，從而對2型糖尿病患者及高危人群進行相應的管理、治療以及進一步制訂個體化康復及運動方法。

骨骼肌脂肪在最近研究中被認為是預測肌肉代謝和功能的重要指標之一，其與胰島素抵抗密切相關，并且可以通過多種途徑直接或間接參加2型糖尿病的發生、發展過程，而尤為重要的是，骨骼肌脂肪可能是一種可控的糖尿病危險因素之一，如運動及健康飲食可能是針對骨骼肌脂肪增加的有效對策。未來的研究不僅應該關注脂肪浸潤增加的原因和機制，還應該關注骨骼肌脂肪是否以及如何參與2型糖尿病及肌肉代謝的病理發展，探討有效的干預措施以減少其含量。

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