局部一致性在眼科疾病中的應用研究進展

吳威，高桂平，邵毅

作者單位：

南昌大學第一附屬醫院眼科，南昌330006

準確定位皮層功能是理解視覺信息組成在大腦皮層加工、處理以及探討視知覺形成相關神經機制的關鍵。功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)實現了對腦神經的科學監測，能夠準確定位皮層功能，為理解視信息的神經機制提供了基礎和科學手段。結合臨床相關經驗，眼科醫生可根據視功能域譜的變化或異常，科學地推測各種腦功能相關視覺疾患的發病機制。fMRI在眼科的應用，讓醫生可以從多方面、深層次理解視覺疾病的病理損害和診斷，為臨床眼科疾病診治及評估預后等開拓了新思路和提供了新方法。

1 局部一致性方法概述

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)是一種處理fMRI圖像的方法，它由我國研究者Zang等[1]首次提出，并逐步應用到醫學領域。ReHo理論認為，(1)當功能腦區處在特定條件下，該腦區體素與周圍體素存在時間一致性；(2)如果ReHo增高，則提示局部腦區神經元局部連接增強；(3)如果ReHo減低，則表明局部神經元活動紊亂[2]。由此可以得出結論：ReHo異常與局部腦功能區神經元活動變化存在顯著相關關系，即當ReHo發生異常，表明局部神經元同步性活動發生了改變。

ReHo分析法主要通過計算每個體素與相鄰26個體素時間序列上的一致性，得出該體素的肯德爾和諧系數(KCC值，即ReHo)。ReHo具體計算公式：ReHo=標準化ReHo值=每一體素KCC值/全腦平均KCC值(最后用6 mm半高寬做空間平滑)。ReHo在臨床醫學領域得到廣泛應用，眼科領域也在逐漸引入ReHo，其應用逐漸廣泛。

2 ReHo在眼科疾病中的應用

2.1 ReHo在青光眼中的相關研究

青光眼是一種視神經退行性病變，為世界范圍內首位不可逆的致盲眼病[3]。原發性閉角型青光眼(primary angle closure glaucoma，PACG)主要表現為眼壓升高、視盤損害、視野缺損。青光眼不僅影響視神經，而且對外側膝狀體，視放射及視覺皮層也會產生影響[4]。Chen等[5]用ReHo分析方法發現與正常對照組相比，PACG患者左梭狀回、左小腦前葉、右額顳葉、右島葉的ReHo值較高，而雙側枕中回、左屏狀核和右中央小葉的ReHo值較低。這與江菲等[6]的研究發現不一致，其原因尚不明確。Jiang等發現右側梭狀回、左側枕中回ReHo值與視網膜神經纖維層厚度(retinal nerve fiber layer thickness，RNFLT)呈正相關關系。這種正相關關系表明右側梭狀回、左側枕中回的ReHo值與PACG疾病的嚴重程度緊密關聯。研究結果表明，ReHo值降低同時發生在視覺皮層和感覺運動網絡兩個功能區。Song等[7]發現原發性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)患者雙側中央前回和雙側中央后回的Reho減少。Dai等[8]發現POAG患者左側中央前回靜息態低頻振幅(amplitude of low-frequency flue-tuation，ALFF)值降低，右中央前回增加，進一步表明POAG患者對中央前回產生有害的影響。戴慧等[9]發現視覺皮層功能的改變與RNFLT無顯著相關。這與Qing等[10]的研究結果是一致的，然而Duncan等[11]的結果卻是完全相反的。該研究認為，視覺皮層體素血氧水平依賴(bold ox-ygenation level dependent，BOLD)信號變化和RNFLT變化顯著相關。RNFL和fMRI功能存在明顯差異，前者反映的是一級神經元視網膜的單純的結構信息；后者反映的是視覺信息從視網膜經視覺通路傳遞到視皮層后所引起的局部腦功能改變。由此可知，fMRI具有其局限性，因此不能完全替代臨床檢查手段對疾病嚴重性的評估，但作為一種補充檢查手段是非常有效并具有巨大實用價值。

2.2 ReHo在斜視患者的研究

共同性斜視(comintern strabismus，CS)病因尚不清楚，組織病理、屈光調節異常及遺傳素質等被認為是造成CS的主要相關因素[12]。斜視可影響雙眼視覺功能，導致斜視患者視覺融合受損[13]。fMRI已被應用于斜視的研究中。有研究報告，斜視患者的初級視覺皮層活動受到抑制[14]。Huang等[15]首次運用ReHo分析方法，發現CS患者右側顳下皮質、梭形回、小腦前葉、右舌回和雙側扣帶回的ReHo值顯著升高。表明斜視患者多個腦區存在功能紊亂。王小琴等[16]采用血氧水平依賴性功能磁共振成像發現CS患者右側舌回、額中回的激活強度較正常人高，雙側枕葉、顳葉、額葉及左側島葉、頂葉的激活強度較正常人低。有研究發現CS患者同時存在白質和灰質萎縮，推測CS可能導致顳葉回萎縮，可能反映CS患者的視覺融合功能受損，而且CS的持續時間與左側顳中極的灰質體積值呈負相關[17]。這為了解CS患者的融合缺陷和眼球運動障礙的潛在神經機制提供了重要的信息。

顳下皮層不僅負責視覺形狀的選擇，而且還參與視覺信息的分類[18-19]。有研究已經證明，顳下回對雙眼視差所定義的三維結構有選擇性的反應[20]。Yan等[21]觀察到，共同性外斜視的患者右側顳下回白質體積減少。Huang等[15]發現CS患者右側顳下皮質ReHo值顯著升高，表明CS患者顳下回存在異常的自發活動，這可能與CS立體視覺的代償有關。

2.3 ReHo在視神經疾患的研究

視神經炎(optic neuritis，ON)是一種常見的眼科疾病。ON的臨床表現有：視力突然喪失、眼球運動時疼痛、瞳孔相對傳入缺損和視盤水腫。有研究表明，急性視神經炎患者視覺系統功能連接性下降[22]，患眼在視覺刺激時外側膝狀核的激活明顯減少[23]。既往臨床多依據圖形視覺誘發電位(patternvisual evoked potential，PVEP)的檢測結果來判斷其視功能是否受損。然而有研究證實，PVEP并不能準確地反映視神經的功能狀態[24]。有患者的視力已恢復正常，但其PVEP有關指標在數年間依然顯示異常。劉虎等[25]用fMRI技術檢測到視神經炎患眼刺激所激活的皮層像素數明顯減少，治療后隨著視力提高，患眼的激活像素數增加，且屏狀核、額前葉以及丘腦亦有不同程度的激活。BOLD-fMRI研究發現，視皮層激活像素數、激活信號平均強度與視神經炎的病情變化密切相關。Shao等[26]發現視神經炎患者左小腦、后葉、左顳中回、右島葉、右顳上回、左額中回、雙側扣帶回、左側上扣帶回額前回，右額上回，右中央前回ReHo較低，這表明視神經炎患者對上述區域產生有害影響及功能障礙。左梭狀回和右頂下小葉簇的ReHo較高，這可能反映了ON對視覺功能的代償作用。同時，ON的右眼VEP波幅與左小腦后葉的ReHo信號值呈正相關，ON患者嚴重程度與小腦功能密切相關，表明ON對小腦產生有害的影響。而且，這些發現為了解視神經炎患者神經機制提供了重要的信息。

視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種炎癥性脫髓鞘疾病。NMO會引起脊髓病變、視神經損傷。其特征是存在水通道蛋白-4(Aqp 4)-lgG4或髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(Mog)-IgG自身抗體[27]。Kima等[28]運用擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)發現在視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)患者的正常白質中表現出廣泛的隱匿性損害。Wang等[29]發現NMO患者在許多腦ReHo值發生改變，顯示出異常的同步神經元活動，這與視覺、運動和認知功能的缺陷是一致的，ReHo值可能是表明NMO患者腦功能失調的一個有用的臨床指標。

2.4 ReHo在糖尿病視網膜病變的研究

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitu，T2DM)是一種常見的慢性血糖代謝性疾病。T2DM發病率極高，90%～95%糖尿病患者屬于T2DM。糖尿病如果不及時治療，或者血糖控制不到位，則可能導致微血管或大血管等多種慢性并發癥，從而引起患者身體多器官功能受損。其中，糖尿病腦損傷成為越來越受關注的并發癥。有研究表明，T2DM是引起認知功能障礙和癡呆發生的重要因素[30]，同時還可引起周圍神經病變、糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)、糖尿病腎病等多種嚴重的并發癥。糖尿病視網膜病變(T2DR)是代謝紊亂、內分泌失調和血液循環損傷在視網膜上的反映，也是臨床上最常見的微血管并發癥。隨著T2DR病變嚴重，患者的視力受損，甚至可能導致視力完全受損，從而失明。其中，視網膜血管與腦小血管在解剖、病理及胚胎學方面呈現出一致性[31]。由此可知，視網膜血管的病變從很大程度上可為腦內血管病變提供線索。

Dai等[32]發現DR患者大腦功能網絡發生改變，特別是在視覺功能和認知領域，這些改變可能反映患者視力下降和認知能力下降的嚴重程度。王曉陽等[33]用獨立成分分析法(independent component analysis，ICA)發現T2DR及T2NDR都會引起視覺網絡功能發生異常，并且發現T2DR在初級視覺皮質的損害尤為嚴重。研究發現，T2DR組的視覺功能網絡在左右側距狀回皮質存在功能連續減低現象。視覺處理的關鍵腦區一般包括枕葉、舌回和角回等，舌回是視覺判斷、注意等的重要功能區域[34]。林錢森等[35]用ReHo分析方法發現，T2NDR患者的距狀回皮質ReHo值存在降低現象。Cui等[36]聯合應用ALFF及ReHo發現，與正常對照組比較，T2DM組顳中回、視覺皮層(楔葉、舌回)的ALFF值及ReHo值較高。其中，顳中回參與視覺網絡、默認網絡及語言網絡，在視覺功能中尤為重要。有研究發現T2DM視網膜病變患者的ALFF值和ReHo值在不同腦區存在顯著差異，如在右側枕上回、枕中回、枕下回、舌回的數值明顯增高，而在右側頂下小葉、顳上回、海馬、緣葉的數值明顯降低[37]。然而，這與Cui等[36]驗結果不一致，其原因不明，有待進一步證實。Peng等[38]發現T2DM患者左右顳上回的ReHo值降低，提示患者雙側顳葉皮層功能受損，T2DM 患者雙側舌回、距狀皮層(初級視覺皮層) ReHo 顯著降低，提示患者視覺處理功能下降。在視空間處理與執行功能方面，楔前葉發揮著重要作用[39]，額葉在大腦的高級認知功能有重要作用[40]，額葉及楔前葉ReHo值增高可能來代償以上腦區的功能。以上研究未能根據糖尿病視網膜病變的程度進行分組，可能導致實驗結果不夠精細。同時，糖尿病藥物、低血糖事件等造成的腦內變化是難以監測和評估的，這對研究結果具有一定影響，導致研究結果具有一定的偏差。在未來的研究中，應收集更多的樣本進一步深入或細化研究。

2.5 其他

Huang等[41]對急性開放性眼外傷(open-globe injury，OGI)患者進行fMRI研究，發現急性OGI患者右側小腦后葉、舌回、左側顳上回、額下回、額葉回，左側扣帶回皮質、前葉，左中央前葉的ReHo值顯著升高。急性OGI可引起多個腦區功能障礙，可反映OGI患者急性視力喪失的潛在病理機制。有研究發現視網膜脫離(retinal detachment，RD)患者右側枕葉、右側顳上回、雙側楔橫回和左側額中回的ReHo值顯著降低，且雙側楔葉的平均ReHo信號與RD持續時間呈正相關[42]，表明DR患者在視覺通路上表現為上述腦區一致性改變，這可能是RD急性視力喪失的病理機制之一，而且ReHo值可以反映RD疾病的進展。Tang等[43]發現急性眼痛(eye pain，EP)患者的雙側中央后回(Ba3)的ReHo值明顯降低，提示中樞后回的腦活動功能障礙，推測急性EP患者可能與中樞后回的功能障礙有關。Huang等[44]發現晚期單眼失明患者右距狀回、右楔、右扣帶回、右側枕葉皮質的ReHo值明顯降低，右側顳下回、右額中眶、左后葉扣帶回、前葉和左側額中回的ReHo值明顯升高。晚期單眼失明患者涉及視皮層和其他視覺相關腦區的異常，反映了這些區域的腦功能障礙。

3 總結與展望

fMRI是一種獨特的腦功能影像學方法，研究人腦自發性活動與行為表現之間的關系提供了前提和基礎。近年來fMRI技術發展迅速，fMRI在眼科的應用越來越廣泛。ReHo分析法作為fMRI圖像處理的新方法之一，由于其對局部區域的功能同步性更加敏感，能夠更加準確地定位腦皮層功能差異區域，使得ReHo具有廣泛的應用前景和巨大的實用價值。雖然在上述研究中，發現fMRI技術存在局限性，在研究結果中也發現了不一致的區域。一方面表明fMRI在臨床診斷中還不具備完全替代性，但作為輔助的補充方法卻是行之有效的；另一方面，提示需要對fMRI進行進一步研究，提升其適應性，為腦皮層功能相關疾病診治提供更可靠的依據。具體而言，在未來的研究中，一是要科學合理地選擇多種數據分析方法，從多角度進行縱深分析比較；二是要充分認識ReHo分析法具有靈敏性、實用性、準確性，可充分運用于腦功能相關方面。運用ReHo分析方法探索大腦在生理及病理狀態下的變化機理，可以更科學、可靠地去分析臨床疾病，評估預后。隨著fMRI技術的不斷發展，掃描序列的優化及數據后處理方法的改進，fMRI技術有望更好地運用于眼科疾病研究中，從而為各種疾病早期診斷及治療提供重要理論依據。

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