藥品生產設備清潔驗證中風險評估的應用

陳藝珊

中圖分類號：R194 文獻標識：A 文章編號：1674-1145（2017）11-000-01

摘 要 藥品生產設備的清潔驗證工作至關重要，需要對其工作，尤其是風險評估的應用引起足夠重視。文中對清潔標記物和清潔溶劑選擇以及活性物質殘留限度的確定進行了詳細介紹，然后以此為基礎，對根據風險評估確定采樣方式和采樣點進行深入探討，剖析風險評估的具體應用。

關鍵詞 藥品 生產設備 清潔驗證 風險評估 應用

設備清潔是指在某種特定條件下，利用一種或者是一套與實際情況相符和的清潔措施，對藥品生產設備上遺留的一些雜質進行清理。在實際操作中，對設備的清潔驗證是為了保證藥品生產設備自身的清潔程度能夠達到一定的標準和水平，這樣能夠降低由于清潔不徹底導致風險的發生率。與此同時，設備清潔驗證也是企業對其制定的設備清潔規章科學合理的確認過程，因此，藥品生殘設備清潔驗證中風險評估的應用能夠起到至關重要的作用。

一、清潔標記物和清潔溶劑選擇

（一）根據風險分析確定清潔標記物

清潔是工藝設備在實際運作過程中，非常重要的一部分操作，主要是針對工藝過程中遺留在設備上的一些雜質、污染物進行清除，這樣能夠保證設備的正常安全穩定使用。在設備上可以分為可見和不可見的產品兩種，針對這種情況，在對設備進行清潔時要對確定清潔標記物，通常情況下，利用風險分析對各個藥品中最難清潔的物質進行確定。除此之外，還應該考率殘留物的毒性、藥理作用，這些也是選擇清潔溶劑的主要依據之一。

（二）根據風險評估選擇清潔溶劑

在設備清潔過程中，清潔溶劑的選擇至關重要。清潔溶劑能夠直接對清潔效果產生影響，因此，在利用清潔溶劑時，要對設備的實際情況進行分析，這樣才能夠選擇有針對性的清潔溶劑，有利于保證清潔效果。清潔劑的選擇主要根據清潔劑自身的化學性質、去污能力以及實驗室最終的評估結果進行確定。對于一些不溶水、或者是極性比較小的產品，可以利用乙醇作為清潔溶劑。而對于在水中具有一定溶解程度的產品，清潔溶劑應當盡可能選擇水或者是熱水、堿性、酸性水等。與此同時，如果選擇一級或者是二級清潔溶劑，那么需要做殘留驗證，從而保證清潔效果。

二、活性物質殘留限度的確定

在對藥品生產設備進行清潔驗證的時候，要對活性物質的殘留限度進行確定。一般情況下，是以最小日治療劑量的0.1%作為標準，或者是殘留物本身的濃度限10mg/kg作為考核指標。在實際操作中，一般情況下，都會根據這兩種計算方法進行計算之后取最低值。對于一些高毒性、高致敏性產品，需要根據毒理數據計算ARL值。但是如果某設備生產中的產品本身不僅具有活性，同時又含有非常難以清潔的原料或者成分。針對這種情況，在處理時，可以直接根據ARL值進行操作，選擇ARL值比較低的產品作為清潔驗證的代表產品即可。

三、根據風險評估確定采樣方式和采樣點

（一）取樣方式的確定

清潔驗證的方法主要可以分為兩種，分別是擦試取樣法和沖洗取樣。擦試取樣方法的優勢特點是比較直觀、能夠針對一些難清潔區域進有針對性的清潔取樣。而沖洗取樣方法則是一種間接方法，其自身在殘留物濃度的收集上可能并不能夠代表實際殘留物的具體濃度。因此，在對兩種取樣方式進行分析之后，可以得出在實際應用時，最先選擇和應用的應當是擦試取樣法。如果有些設備表面不可能或者是不適合利用棉簽取樣時，可以直接利用水沖洗方法對其進行取樣。水沖洗方法是在設備清潔結束之后，利用沖洗設備表面并且收集起來的用品分析水，對其進行取樣操作。一般情況下，如果使用化學清潔劑如果作為清潔劑，就需要進行化學清潔劑的殘留量測試，那么在無形當中就會增加清洗的整體操作難度。因此，在這種狀態下，大部分企業都會利用水作為清潔劑。所使用的取樣方法，同樣需要對其進行驗證，進行回收率試驗證確保取樣過程中回收率的準確性，能夠對整體驗證過程進行分析。一般情況下，回收率不能夠低于50%，多次取樣回收率的RSD不能夠大于20%，因此，取樣過程的驗證實質上就是對一些溶劑選擇、取樣人員具體操作流程等環節內容進行考察分析。

（二）采樣點的確定

在對采樣點進行確定的時候，將最難清潔的部位作為取樣點。與此同時，在采樣點選擇時，要遵循的原則之一就是要保證采樣點的代表性，其中包括接觸藥品多的高濃度區、或者是一些結構復雜難以清潔的區域等[4]。通常設備的取樣點在選擇時不能夠少于3個，如果設備是一些小型設備，并且取樣點本身具有明顯的代表性特征，那么可以根據實際情況的要求，適當減少取樣數量。

四、結語

藥品生產完成之后，設備上會遺留一些微生物或者是雜質，如果清潔不當，這些微生物、雜質就會混入到下一批藥品的生產中，對藥品的質量造成嚴重的威脅。因此，加強清潔，有利于將這些污染物從藥品生產循環鏈中除去，保證藥品生產質量。

參考文獻：

[1] 李幼平，文進，王莉.藥品風險管理：概念、原則、研究方法與實踐[J].中國循證醫學雜志，2010（07）.

[2] 劉樹林，張義恩，郝曉芳，梁書臣，韓源，趙儉，金樹輝.藥品生產過程質量風險管理探討[J].中國藥物警戒.2010（06）.

[3] 彭菲，葉正良.對中藥注射劑生產設備清潔驗證的探討[J].2012年中國藥學會藥事管理專業委員會年會暨“十二五”醫藥科學發展學術研討會論文集（下冊），2012（08）.

[4] 朱立剛，張洪娟.中藥制劑生產企業清潔驗證方法的探討[J].黑龍江中醫藥，2014（01）.