妊娠期糖尿病與甲狀腺功能減退癥的關(guān)系探討

熊佳慧 王敏

摘要成人最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病包括糖尿病和甲狀腺功能障礙。妊娠期激素和代謝變化會(huì)使甲狀腺功能和血糖水平受到影響。文章綜述了妊娠期糖尿病與甲狀腺功能減退癥的發(fā)生情況，對(duì)其關(guān)系進(jìn)行探討。

關(guān)鍵詞妊娠期；糖尿病；甲狀腺功能減退癥

糖尿病和甲狀腺功能障礙是成人最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病。妊娠期激素和代謝變化可影響甲狀腺功能并可導(dǎo)致高血糖狀態(tài)。。妊娠期糖尿病（GDM）指妊娠期首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖耐量異常，程度不等。在妊娠24～28周行葡萄糖耐量試驗(yàn)（0GTT）：服糖前血糖值應(yīng)低于5.1 mmol/L（92 mg/dLl，服糖后1、2 h的血糖值應(yīng)分別低于10.0、8.5 mmol/L（180、153 mg/L），血糖任何一項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到或超過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM。GDM是妊娠期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，根據(jù)國(guó)際糖尿病妊娠研究組（IADPSG）標(biāo)準(zhǔn)，GDM患病率12.4%～18.9%。GDM的近期并發(fā)癥包括巨大兒和妊娠期高血壓所致的先兆子癇，遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括產(chǎn)后2型糖尿病、心血管疾病以及后代發(fā)生代謝性疾病和葡萄糖代謝異常。

甲狀腺激素在整個(gè)生命中是動(dòng)態(tài)變化的，可對(duì)機(jī)體健康造成影響。根據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）2017年指南，當(dāng)血清促甲狀腺激素（TSH）值超過(guò)妊娠期參考值范圍上限時(shí)，定義為妊娠期甲狀腺功能減退癥。其中當(dāng)血清TSH超過(guò)正常參考值上限且游離甲狀腺素低于正常參考值范圍下限時(shí)，定義為妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥（0H）；當(dāng)血清TSH超過(guò)正常參考值范圍上限而FT4正常時(shí)，定義為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）。當(dāng)TSH正常，F(xiàn)T4低于正常參考值范圍第2.5～5百分位時(shí)，定義為單純性低甲狀腺素血癥（IMH）。

Delshad等人的研究表明，妊娠期OH的患病率為2%～3%，而SCH達(dá)2%～2.5%，1%～2%的為IMH。

妊娠期OH可使發(fā)生流產(chǎn)、貧血、先兆子癇、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、低出生體重兒、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)死亡及新生兒呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加。已有文獻(xiàn)表明，OH可對(duì)新生兒的認(rèn)知功能造成深遠(yuǎn)的影響。

SCH是妊娠期最常見(jiàn)的甲狀功能障礙。關(guān)于妊娠期SCH是否會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局造成不良影響，目前尚未達(dá)成共識(shí)。有研究表明，其可增加胎盤早剝、早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒窘迫、嚴(yán)重先兆子癇、新生兒窘迫和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，也有研究表明妊娠期SCH與這些不良妊娠結(jié)局無(wú)關(guān)。

少有研究評(píng)估IMH和不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)系，且結(jié)果是不一致的。有研究表明，妊娠期IMH與后代的神經(jīng)認(rèn)知功能、注意力缺陷/多動(dòng)癥、自閉癥、臀先露、巨大兒、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率增加、胎兒窘迫、小于胎齡兒和肌肉骨骼畸形、妊娠期高血壓疾病相關(guān)。此外，還有研究表明，妊娠期低水平的FT1與胰島素抵抗指數(shù)增加及GDM顯著相關(guān)，IMH的孕婦患GDM的風(fēng)險(xiǎn)增加。但也有研究表明，妊娠期IMH與胎先露等不良新生兒結(jié)局無(wú)關(guān)。

妊娠期甲狀腺功能的正常變化及生理作用

甲狀腺功能在妊娠期的生理變化：甲狀腺會(huì)在妊娠期間發(fā)生很多適應(yīng)性的功能變化。雌激素刺激肝臟生成甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG），后者再分化為糖基化的TBG，使得TBG的腎臟清除率減少，最終使TBG的水平增加至妊娠前的1.5～2倍。為了適應(yīng)TBG的增加，甲狀腺素的生成量也代償性的增加，以維持FT4的生理水平。人絨毛膜促性腺激素（hCG）和TSH有相同的a亞基單鏈，與獨(dú)特的β亞基連接成多肽，β亞基含有某些結(jié)構(gòu)同源性，都可刺激甲狀腺的分泌。在妊娠早期，hCG通過(guò)結(jié)合和激活甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的TSH受體，從而誘導(dǎo)FT4水平的輕度上升，然后在妊娠中、晚期，F(xiàn)T4水平略有下降，但仍維持在正常范圍內(nèi)。與甲狀腺激素相反，TSH水平在妊娠早期是降低的，這是由于TSH與hCG之間存在“鏡像效應(yīng)”，即TSH水平最低期對(duì)應(yīng)hCG水平的高峰期（妊娠10～12周）。在妊娠中、晚期，隨著hCG水平的下降，TSH水平伴隨升高，最終可接近非妊娠期的正常參考范圍，但不會(huì)超過(guò)。

胎兒的甲狀腺約在妊娠8～10周時(shí)獲得合成甲狀腺激素的能力，功能性垂體一甲狀腺軸在妊娠20周時(shí)建立，但在出生后才完全成熟。妊娠早期時(shí)，胎兒甲狀腺激素的唯一來(lái)源是通過(guò)胎盤將母體T4轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒。胎兒大腦的正常發(fā)育非常依賴于甲狀腺激素。有研究證實(shí)了胎兒神經(jīng)認(rèn)知損害與母體低甲狀腺素血癥之間的線性關(guān)系。

妊娠期特異性TSH范圍

TSH是評(píng)估和管理妊娠期OH的最佳篩查指標(biāo)。妊娠期TSH的正常范圍與非妊娠期截然不同，這是由于孕期hCG和T4的影響。因此，非妊娠期的正常范圍不能被直接用于妊娠期的治療。

2017年ATA指南中推薦建立不同人群的不同妊娠期TSH的參考值范圍，建立參考值范圍納入的人群必須符合無(wú)甲狀腺疾病史、碘攝入充足及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陰性等條件。如果無(wú)法建立TSH特異性參考值范圍，建議將妊娠早期TSH的參考值上限定為4.0 mlU/L。

在選定的情況下，診斷和治療甲減的婦女取決于TSH和FT4的測(cè)定結(jié)果。臨床實(shí)踐中多采用放射免疫檢測(cè)法測(cè)定FT4，但這種方法易發(fā)生假陽(yáng)性和假陰性結(jié)果。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ES）建議臨床醫(yī)生慎重對(duì)待妊娠期測(cè)定的FT4結(jié)果。由于妊娠期TBG升高可伴TT4升高（150%），因此有必要對(duì)TT4結(jié)果做出調(diào)整，TT4水平應(yīng)落在非妊娠期參考范圍乘以1.5倍范圍內(nèi)。臨床醫(yī)師在做決定時(shí)，應(yīng)使用非妊娠期參考范圍來(lái)評(píng)估FT4的測(cè)量值及調(diào)整TT4的參考范圍。

甲狀腺激素對(duì)血糖的作用

甲狀腺激素對(duì)血糖代謝的調(diào)節(jié)作用是雙向的。升糖過(guò)程：①通過(guò)促進(jìn)小腸對(duì)葡萄糖的吸收及其他組織的糖原分解和糖異生。②增強(qiáng)腎上腺素、胰高血糖素及生長(zhǎng)激素的升糖作用。降糖過(guò)程：增加胰島素的分泌，間接降低血糖。因此甲亢時(shí)表現(xiàn)為血糖升高。甲減時(shí)表現(xiàn)為血糖降低。甲狀腺激素在妊娠期及產(chǎn)后的神經(jīng)發(fā)育中起關(guān)鍵作用。胎兒的甲狀腺在妊娠16周后可產(chǎn)生足夠的甲狀腺激素，而在此之前，完全依賴母體的FT4來(lái)維持其身體和神經(jīng)發(fā)育。

GDM與OH的關(guān)系

許多研究表明，GDM和OH可造成各種妊娠不良結(jié)局。由于這兩種情況均可對(duì)母親和孩子造成近期和遠(yuǎn)期傷害，因此，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注OH與GDM之間是否存在相關(guān)性。但兩者之間的關(guān)系是存在爭(zhēng)議的。有研究表明，妊娠期OH與GDM相關(guān)，SCH孕婦的GDM發(fā)病率比對(duì)照組高1.35倍，IMH是GDM的危險(xiǎn)因素，妊娠早期低FT4與GDM有關(guān)。然而，也有研究表明，兩者之間無(wú)相關(guān)性，GDM孕婦與非GDM孕婦相比，兩者的TSH、TPOAb、FT4.水平之間無(wú)顯著差異。

干預(yù)治療的利弊

有研究表明閉，OH的產(chǎn)科并發(fā)癥是增加的，但該研究無(wú)法評(píng)估治療不足是否是發(fā)病率增加的根本原因。有研究表明，接受充分治療的OH婦女，其不良結(jié)局的發(fā)病率是減少的。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）、所有專科和亞專科學(xué)會(huì)都推薦對(duì)妊娠期OH使用L-T4治療。

有研究表明治療妊娠期SCH的產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)很小，妊娠期L-T4替代治療是相對(duì)安全的，治療SCH是利大于弊的。因此，對(duì)SCH可予L-T4治療，使其妊娠前TSH<2.5 mlU/L，并使得妊娠期的TSH水平維持在妊娠期特異性參考范圍內(nèi)。產(chǎn)后可停止L-T4治療，并對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行再次評(píng)估。ES、ATA和美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（AACE）推薦，對(duì)妊娠前或妊娠期診斷的SCH予L-T4治療。然而，ACOG不推薦對(duì)妊娠期SCH給予治療。此外，也有研究表明治療妊娠期SCH的產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)是增加的。

ES推薦，是否對(duì)IMH進(jìn)行替代治療由臨床醫(yī)師決定。然而，ACOG、ATA、AACE不推薦篩查或治療IMH。

根據(jù)ATA 2017年的指南：當(dāng)血清TSH值大于妊娠特異性參考值范圍上限并伴TPOAb陽(yáng)性時(shí)，推薦L-T4治療（強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）；當(dāng)TSH介于參考值范圍上限和10mIU/L之間，伴TPOAb陰性時(shí)，考慮L-T4治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；當(dāng)TPOAb陰性、TSH值>10.0 mIU/L時(shí)，推薦L-T4治療（強(qiáng)烈推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；對(duì)于TSH介于2.5mIU/L和參考值范圍上限的妊娠婦女，既往有不良妊娠史或甲狀腺自身抗體陽(yáng)性，考慮L-T4治療；如不治療，需監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。不推薦對(duì)妊娠期IMH進(jìn)行常規(guī)治療。

討論

OH和GDM是妊娠期最常見(jiàn)的內(nèi)分泌病。許多研究評(píng)估了妊娠期OH與GDM之間的關(guān)系。有研究表明，妊娠期OH、SCH與GDM之間存在關(guān)聯(lián)。原因可能是OH可通過(guò)誘導(dǎo)胰島素抵抗對(duì)葡萄糖的體內(nèi)代謝造成不良影響。但也有研究表明，妊娠期SCH及IMH與GDM無(wú)關(guān)。

GDM的患病率逐年升高，并對(duì)母體及胎兒的健康產(chǎn)生不良影響，可導(dǎo)致多種不良結(jié)局，如婦科感染、流產(chǎn)、羊水過(guò)多、早產(chǎn)以及胚胎畸形或發(fā)育遲緩甚至死亡。關(guān)于GDM對(duì)甲狀腺功能的影響，有研究報(bào)道，GDM孕婦SCH的發(fā)病率高于健康孕婦。此原因可能是胰島素抵抗及高血糖等體內(nèi)代謝失調(diào)在GDM孕婦中存在，因而可產(chǎn)生對(duì)甲狀腺組織的拮抗作用。

總之，根據(jù)本文對(duì)已發(fā)表的有關(guān)妊娠期OH與GDM的文獻(xiàn)的總結(jié)，OH與GDM之間存在明顯的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)表明妊娠期常規(guī)檢測(cè)甲狀腺激素可能是有必要的，識(shí)別OH與GDM之間的關(guān)系有助于對(duì)這些疾病進(jìn)行早診斷、早治療，但仍需要更多的具有較大樣本量和多個(gè)亞組的研究來(lái)進(jìn)一步探索它們之間的關(guān)聯(lián)。