老年2型糖尿病患者胰島α細胞及β細胞功能改變的觀察

陳國偉，鐘連江

(桐鄉市第二人民醫院1.檢驗科；2. 內科，浙江嘉興314511)

糖尿病已成為世界第三大慢性非傳染性疾病。統計數據預測，到 2030 年，全球糖尿病患病人數將達5.3億[1]。胰島細胞主要包括α 細胞、β 細胞、δ 細胞和PP 細胞四種細胞，其中α 細胞分泌胰高血糖素，發揮升高血糖的作用；β 細胞分泌的胰島素是人體內唯一能夠降低血糖的激素；胰島的α細胞和β細胞具有相互拮抗的作用，共同參與血糖水平的調控和穩定[2]。

目前認為，2型糖尿病的主要病理機制是胰島功能進行性衰退；糖尿病患者以老年居多，目前老年糖尿病患者的病理改變尚不完全清楚。既往少量研究主要集中于對胰島β細胞病理變化的研究，而對胰島α細胞功能在糖尿病早期及2型糖尿病發展中的病理變化研究甚少。本研究重點分析2型糖尿病老年患者胰島α細胞和胰島β細胞的功能改變，以及胰島素抵抗特點，為老年2型糖尿病的臨床防治工作提供理論依據和新思路。

1 資料和方法

1.1 納入標準和排除標準 納入標準：青年受試者(年齡20 ～40歲)，老年受試者(年齡>65歲)；糖尿病和血糖調節受損符合2013年版《中國糖尿病防治指南》中的診斷標準[3]，無長期大量飲酒史、吸煙史、糖尿病急性并發癥，不伴有嚴重器質性病變；新診斷糖尿病患者未接受過任何糖尿病治療；長病程糖尿病患者(病程> 5年)且近1個月內未使用胰島素。排除精神異常、溝通障礙、智力低下者，排除肝腎功能障礙、腫瘤患者，排除妊娠和哺乳期女性；新診斷糖尿病組、血糖調節受損組、正常對照組排除近1個月內服用過影響糖、脂代謝藥物者。

1.2 研究對象 共納入2015年1月—2016年12月我院收治的老年患者180例，根據其血糖水平和病程分為長病程糖尿病組、新診斷糖尿病組和血糖調節受損組各60例；以同期在我院體檢的健康者60例為正常對照組，根據年齡分為老年糖耐量正常組和青年糖耐量正常組各30例。

1.3 臨床資料的收集和整理 收集受試者的年齡、性別、體重指數、腰臀比、糖尿病病史、病程，測定受試者的血壓、空腹血糖、空腹胰島素水平、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(High-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)。

1.4 相應指標測定 ⑴胰島素和胰高血糖素：采用西門子centaurXP化學發光儀測定胰島素；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定胰高血糖素，試劑購自武漢新啟迪生物科技有限公司。⑵生化指標：采用日立7600生化分析儀測定血糖、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白-膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇，試劑購自浙江世紀康大醫療科技股份有限公司。

1.5 胰島功能評估 胰島素抵抗指數(Homeastatic Model Assessment of Insulin Resistance，HOMA-IR)[4]的估算：HOMA-IR=I0×G0÷22.5(G0代表空腹血糖，I0代表空腹胰島素)。胰島β細胞功能(Homeastatic Model Assessment ofβ cell Function，HOMA-β)[5]估算：HOMA-β=20×I0÷G0-3.5 (G0代表空腹血糖，I0代表空腹胰島素)。α 細胞與β細胞衰竭程度：以青年糖耐量正常組為基線，計算各組HOMA-β/青年糖耐量正常組HOMA-β的比值，判斷胰島β細胞的衰竭或亢進程度；以青年血糖調節正常組為基線，計算各組胰高血糖素/青年血糖調節正常組胰高血糖素的比值，判斷胰島α細胞的衰竭或亢進程度。

1.6 統計分析 采用統計軟件SPSS21.0進行數據分析。計量資料多組間比采用ANOVA分析，兩組間比較采用q檢驗；計數資料組間比較采用卡方檢驗；相關分析采用Pearson分析。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 各組受試組的性別和腰臀比差異無統計學意義(P>0.05)；青年糖耐量正常組的年齡小于其它各組，老年血糖調節受損組的體重指數大于其它各組，其差異均具有統計學意義(P<0.05)。

2.2 臨床指標 各組受試者的血壓、TC和LDL-C差異無統計學(P>0.05)。血糖調節受損組的TG水平明顯高于青年糖耐量正常組，長病程糖尿病組、新診斷糖尿病組和血糖調節受損組的HDL-C明顯低于正常對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。表1。

表1 各組受試者臨床指標

注：*與青年糖耐量正常組比較，P<0.05；**與老年糖耐量正常組比較，P<0.05；下同。

2.3 空腹血糖和胰島功能 糖尿病患者中的各組空腹血糖、胰高血糖素水平均明顯高于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；長病程糖尿病組的空腹胰島素水平明顯高于正常對照組，長病程糖尿病組和新診斷糖尿病組的胰島素抵抗指數均明顯高于正常對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。糖尿病患者胰島β細胞功能明顯低于老年糖耐量正常組，老年糖耐量正常組明顯低于青年糖耐量正常組，差異均有統計學意義(P<0.05)。隨著病程進展，胰島素抵抗水平也逐漸增強，β細胞功能逐漸衰退；胰島α細胞的功能在病程早期增強，隨病程進展逐漸衰退。見表2。

表2 各組受試者空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數和胰島功能

2.4 各組胰島α細胞與β細胞衰竭程度 如表3所示，老年糖耐量正常組胰島α細胞功能較青年糖耐量正常組降低20.9%，β細胞功能降低約31.3%，胰島β細胞的功能衰竭程度高于α細胞。長病程糖尿病組的胰島α功能較血糖調節受損組和新診斷組低，但較青年糖耐量正常組強；胰島β細胞功能隨糖尿病病程延長進一步下降。

表3 胰島α細胞與β細胞的功能

2.5 胰島α細胞和β細胞功能與各臨床指標的相關性分析 胰島α細胞功能(胰高血糖素水平)與各臨床指標間無明顯相關性(均P>0.05)，包括體重指數、TC、TG、空腹血糖、空腹胰島素、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR和HOMA-β；HOMA-β與空腹血糖呈負相關，與空腹胰島素呈正相關，均具有統計學意義(P<0.05，表4)。

表4 胰島β細胞功能(HOMA-β)與各臨床指標的相關性分析

3 討論

目前認為，2型糖尿病的主要病理機制是胰島功能進行性衰退，既往研究顯示，2型糖尿病患者中，胰島α細胞數量明顯增多，胰高血糖素分泌增加[6]，而胰島β細胞數量減少，胰島素分泌減少，導致胰高血糖素/胰島素比例失調，引起血糖增高[7]。另外，研究顯示，糖尿病的患病率與年齡呈正相關性[8]。老年人新陳代謝減慢、基礎代謝率低，特別是對葡萄糖的利用和代謝能力下降，促進了胰島素抵抗發生和發展，β細胞最終因負荷加重而衰竭，導致老年2型糖尿病的發生。研究表明[9]老年患者胰島素原比例增加, 可在胰島素受體前水平引起胰島素抵抗。本研究中，我們也發現，隨著病程進展，老年2型糖尿病患者胰島素抵抗水平也逐漸增強。

本研究中，我們發現隨年齡增加，正常人群的胰島β細胞功能明顯降低；進一步分析顯示老年2型糖尿病患者胰島β細胞功能自發病初期就較正常組明顯下降，而且，隨著病程進展，β細胞功能呈進行性衰竭。這說明老年糖尿病患者胰島β細胞分泌胰島素的能力更差。這可能與高血糖使β細胞長期超負荷工作，導致β細胞受損, 胰島素儲備減少有關，也可能與β細胞因長期高血糖刺激引起耐受有關[10]。

Unger等[11]研究發現胰島α細胞在老年2型糖尿病的發生發展中發揮重要作用。當胰島α細胞對血糖的應答反應減弱，會增加肝糖原輸出，導致高血糖的發生。另外，血糖水平的改變和胰島素分泌受限[12]，以及中樞和自主神經系統紊亂也可能參與胰高血糖素分泌的調控過程。老年人神經反應比較遲鈍或存在神經病變，更易導致胰高血糖素分泌增加，導致血糖紊亂。本研究也發現當血糖調節受損時，胰島α細胞分泌胰高血糖素就出現增高，而且長病程組的胰島α細胞功能比糖耐量異常組及新診斷糖尿病組的α功能有所下降，說明隨病程進展，胰島α細胞功能開始衰退，但仍明顯高于糖耐量正常組。進一步相關性分析顯示，胰島β細胞功能的衰竭與空腹血糖和空腹胰島素有關，通過檢測空腹血糖和空腹胰島素水平有利于我們監測老年人群與老年糖尿病患者胰島β細胞功能，對監測病程進展和預后分析具有重要意義。

綜上所述，與青年人群相比，老年人群的胰島 α 細胞和 β 細胞功能出現衰退，老年2型糖尿病患者存在明顯的胰島素抵抗，且進行性加重；隨著病程進展，胰島 β 細胞的功能的衰竭速度加快加重。及早評估和干預老年人 α、β 細胞功能，對緩減糖尿病的發生發展具有重要意義。但本研究尚有一些不足之處，如本研究各組病例數還較少，對受試者未進行長期隨訪，僅依靠胰高血糖素濃度來評估胰島α細胞功能存在一定局限性。在今后研究中，我們需進一步開展大規模臨床試驗，并進一步完善實驗設計。

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