心臟再同步化治療應答與否成因分析

王嘉南 劉中梅

昆明醫科大學第一附屬醫院（昆明650000）

心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）應用于臨床治療輕至重度且伴有QRS波增寬心力衰竭已超過20余年，是利用心臟起搏技術使房室、心室間及室內收縮重新同步化，以實現逆轉心肌重構、改善心功能、有效地降低心衰患者住院率和病死率。因而本文將著重從CRT應答的定義、影響應答的因素及如何改善兩個方面對該方的法運用及進展作一綜述。

1 CRT應答與否的標準

關于界定CRT應答與不應答的標準至今仍未統一，在不同的試驗中所使用的標準不盡相同，而被普遍接受的終點指標亦未被明確為CRT應答的定義。在各項大型試驗研究中通常通過評估心功能及生存質量改善、終點事件、心臟重構指標明確CRT是否應答［1］。紐約心和功能分級（new york heart association，NYHA）作為主要指標評估心功能改善，但包含了生存質量提高、癥狀改善以及功能恢復的復合指標更能全面反映心功能的改善。主要終點事件包括：全因死亡率（包括了與CRT無關的死亡事件，但也是偏倚最小的評價CRT效果的方式）及心衰住院率（實用于心衰階段觀察CRT的療效，但可有偏倚，特別是在非盲法臨床試驗）。經心超測量逆重構指標被大量運用于臨床評估CRT是否應答，良好的應答標準多被確定為：顯著的左室容積改善伴或不伴左室射血分數（left ventricular ejec?tion fractions，LVEF）改善，但術后臨床指標與心超逆重構指標的改善并非完全相符。近期最新研究發現，左室每搏指數（left ventricular stroke index，LVSI）、左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）為預測CRT是否應答的獨立因子，對預測EF是否改善更為敏感［2］。三維超聲可更為精確、定量評估左室整體及局部功能，測量左室收縮期不同步指數（systolic dyssynchrony index，SDI）可能在預測CRT的短期和長期應答和進一步改善CRT的患者選擇方面發揮作用。三維散斑跟蹤技術和應變分析的新進展可以進一步提高這一人群的左室機械非同步性評估的準確性［3-4］。復合指標常運用于臨床研究之中，由PACKER提出的涉及心衰治療各個階段、患者自我評估及分類等綜合評價指標被大型CRT試驗運用并證實有效，可用于CRT應答的評估。上述評估指標均可運用于臨床試驗中，但不同指標評估應答率亦有所偏差。以功能改善指標作為終點事件評估CRT療效時不應答率最低，以心臟重構指標評估時不應答率最高；以臨床事件或復合指標評估時不應答率居中［5］。

2 CRT應答與否的原因

對于CRT應答與否原因研究眾多，如何提高患者的應答率將從以下三個方面討論：術前患者的選擇、術中的策略及術后長期管理。

2.1 患者的選擇 在大型隨機多中心試驗中，通常選擇LVEF＜35%［6］、NYHAⅡ?Ⅲ級心衰患者進行研究，COM?PANION的亞組研究發現穩定的NYHAⅣ級患者CRT術后也可獲益，全因死亡率及住院率下降36%［7］，對于NYHAⅠ級患者是否可從中獲益證據較為缺乏。QRS波形態也是預測CRT應答的重要因素之一，且合并左束支傳導阻滯（left bundle branch block，LBBB）心衰患者CRT術后獲益更佳，各項研究均一致認為合并LBBB的心衰患者左室逆重構及臨床預后改善更為顯著。有Mata分析顯示：QRS波＞150 ms的患者CRT術后全因死亡率及住院率下降了40%，QRS波＜130 ms是否獲益證據不足，但QRS波＜120 ms患者不能獲益［8］。右束支傳導阻滯（right bundle branch block，RBBB）提示患者可能處于更為嚴峻的心衰階段，且CRT治療難以獲得預期效果。但也有研究認為QRS波＞150 ms伴RBBB的患者也能獲得較好的CRT應答，同時也可能增加死亡率及再住院率。

心律失常往往被視為CRT不應答的重要原因之一。有研究指出超過10 min的房性心律失常（atrial tachyar?rhythmias，ATA）與CRT不應答率及死亡率升高相關［9-10］，然而ATA是否可預測CRT應答的情況仍不清楚，試驗間不一致的結果可能與不同研究設計、病人總數、陣發或非陣發ATA相關。對于房顫患者，指南推薦一線治療方案為胺碘酮，若治療無效或藥物禁忌可考慮導管消融術［11］。合并房顫的患者平均年齡更大、心衰更為嚴重以及合并多種疾病，射頻消融效果不佳，接受CRT治療證據不足。室性早搏（ventricular extrasystoles，VES）及非持續性室性心動過速均可加重左室不同步性。一項涉及65例合并VES的CRT不應答患者研究中，予射頻消融后短期及長期均有獲益［12］。指南也推薦射頻消融或胺碘酮治療（證據級別B），但相關大型試驗數據也較為缺乏。

繼發性二尖瓣返流（mitral regurgitation，MR）是由于左心室收縮及舒張不同步引起的，大多數患者合并中度MR，CRT術后MR可有所改善并維持在較低的程度。而術后3個月內嚴重的二尖瓣返流可作為CRT預后不佳的獨立預測因子。2012年歐洲心衰指南提出對于LVEF＞30%合并嚴重MR、予嚴格藥物治療或CRT術后仍有反流的患者可行二尖瓣成形術（C類證據）［13］。大多數CRT患者術前均合并三尖瓣反流，大量反流是CRT不應答的獨立預測因子，而對于通過手術改善三尖瓣反流是否可以提高CRT應答率的情況尚不清楚［14］。

多項大型隨機試驗數據進行亞組分析后認為非缺血性心肌病患者比缺血性心肌病患者CRT術后獲益更多［15-16］。但CARE?HF研究進行亞組分析發現，雖然缺血性心肌病患者在左室逆重構及心功能改善不如非缺血性心肌病患者，但全因死亡率及心衰再住院率均有所下降［17］。考慮缺血性心肌病患者不應答與左室外側壁（左室電極位置）存在透壁性瘢痕組織相關，因而應用超聲指導LV電極位置可提高CRT的應答率［18］。

2.2 術中抉擇 左室電極通常應盡量避免放置在心尖部，側壁或外側壁更為適合。多個大型試驗證實最遲的機械或心電活化的區域為最佳的起搏點，兩項隨機試驗通過心臟超聲斑點追蹤證實最佳起搏點為最接近左室機械活化的區域。更為實用的方式為術中測量體表心電圖中QRS波起始處與左室心電圖之間的延時［19-20］。左室心內膜下起搏可行性在于相較于心外膜起搏可更快地傳導電刺激并可顯著改善血流動力，一多項中心隨機試驗認為可行的起搏位置位于房間隔處，但觀察到數例腦梗及短暫性腦缺血發作，故該方法要求長期抗凝且可能影響二尖瓣功能［21］。傳統的右室電極位置通常位于右室心尖部，但非心尖部位置激動雙心室更符合生理情況。對大型隨機試驗的數據進行析因分析后顯示，電極位于右室心尖部或室間隔對于左室逆重構及臨床終點指標的改善無顯著差異。右室電極的具體位置取決于左室電極的位置，最佳位置應盡量增加雙心室電傳導的距離［22］。近年來小型的初步研究觀察到，額外的左室或右室電極可能有利于心室逆重構。多位點起搏（MSP）對血流動力學的改善優于標準左室起搏，有研究認為MSP可顯著降低CRT不應答率。但一項隨機試驗中對標準左室起搏下CRT無應答的患者進行多位點起搏，臨床預后及心臟結構均無改善且有較高的并發癥發生率［23］。

2.3 術后隨訪 為避免CRT不應答可通過調整起搏器參數盡可能達到100%雙心室起搏。起搏百分率通常由起搏器監測，僅有50%的患者可監測到準確的雙心室起搏率。通過24 h動態心電圖可明確雙心室奪獲的情況，現已證實QRS波縮短與較好的CRT應答相關，V1導聯R波與有效起搏相關［24］。達到最佳起搏最重要的程控內容為：起搏模式、起搏閾值，奪獲閾值以及AV?VV間期。推薦較低的休息頻率以避免不必要的心房起搏，上限跟蹤頻率需足夠高以避免運動時雙心室起搏率下降，對于患有嚴重心房變時功能不全的患者因謹慎使用頻率應答功能以免加重心衰［25］。次優的AV?VV間期也是CRT不應答的決定因素，最近一項涉及多中心的試驗研究發現，據臨床經驗將程控AV延遲程控到100～120 mV之間，與通過心超程控AV?VV間期相比無顯著性差異，通過CRT裝置的自動算法調控并不劣效于經驗性AV?VV間期優化［26］。

幾例涉及起搏器、ICD、CRT遠程監控的多國家多中心隨機試驗顯示，起搏器監控代替固定隨訪可減少隨訪次數，并且可較早發現可控事件［27］。In?TIME研究經過1年的觀察發現起搏器監控與臨床惡化、全因死亡率顯著下降相關，建議高風險患者可運用該方法以改善臨床預后，同時預防CRT不應答。心衰遠程監控是通過植入的電子裝置收集包括體重、血壓、心率、肺動脈壓、左房壓力以及每日運動總量等多元數據。部分實驗證實該方法管理心衰患者可有所獲益，一項合并數據分析顯示該方法可明確患者30 d內心衰風險的增加［28］。但由于試驗結果的不一致，該方法的臨床意義并不明確，因而不建議運用于CRT術后不應答的一級預防。所有心衰患者，特別是CRT不應答患者都應該追蹤心衰管理的情況。最優化的心衰管理應包括藥物治療、心衰教育、運動鍛煉以及定期監測，并且需要多學科的合作以及CRT患者的積極參與。藥物治療中，由于心衰患者普遍存在低血壓、腎功能不全等不利因素，難以實現藥物治療的最優化。而CRT術后患者可獲得血壓及心率的支持，因而可增加β受體阻滯劑、ACEI的劑量以實現心臟保護。

心臟再同步治療術后仍有1/3的患者無應答。各項研究均提示 LVEF≤35%、左室不同步（QRS≥130 ms）、LBBB、女性、非缺血性心肌病的心衰患者可獲得較好的應答；而男性、缺血性心肌病患者CRT應答率次之，窄QRS波、非LBBB患者應答率最低，且更易出現不應答。雙心室電極位置對CRT的應答也有重要的影響，通常左室電極應放置于左室側壁及后側壁，左右室電極導線空間距離越遠、電學距離越大CRT獲益越好；對于缺血性心肌病患者電極植入除了考慮上述因素外，合理避免瘢痕位置可提高CRT的應答率。CRT術后長期合理的心衰治療管理，如最優化藥物治療、合理的AV?VV間期均可影響CRT的應答。因而提高CRT應答率應包括明智的患者選擇、術中的手術策略、以及術后的定期程控和規范化的心衰管理，需要心內科、影像科以及手術醫師多方的共同合作。

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