T3期直腸癌不同亞期的治療進(jìn)展

劉 昆,汪子淳 綜述，劉立業(yè) 審校

(1.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅,西安 710032； 2.成都軍區(qū)總醫(yī)院胃腸外科，成都 610083)

目前第7版AJCC癌癥分期[1]未對(duì)T3期直腸癌進(jìn)一步劃分。北美放射協(xié)會(huì)(RSNA)按腫瘤侵犯直腸固有肌層的最遠(yuǎn)距離將T3期直腸癌細(xì)分為T(mén)3a期(<5 mm)、T3b期(5～10 mm)和T3c期(>10 mm)[2-3]。國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)亦按此細(xì)分為T(mén)3a(<1 mm)、T3b(1～5 mm)、T3c(>5～15 mm)以及T3d(>15 mm)4個(gè)亞期[4]。但影像學(xué)測(cè)量腫瘤浸潤(rùn)直腸系膜深度小于1 mm比較困難，加之中國(guó)人系膜較少超過(guò)15 mm，T3d的分期意義不大。相較RSNA分期，UICC標(biāo)準(zhǔn)不切合中國(guó)實(shí)際，而RSNA分期更具實(shí)用性和臨床相關(guān)性[5]。

一項(xiàng)基于RSNA亞分期的研究表明，T3a、T3b和T3c期直腸癌患者3年無(wú)病生存率分別是86%、69%和43%(P<0.05)。提示亞分期是影響T3期直腸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。其中T3a亞期與T3b、T3c亞期之間差異較大[5-7]，因此對(duì)T3期直腸癌進(jìn)一步亞分期并選擇個(gè)體化的治療策略尤為重要。

1 T3a期可單純手術(shù)治療或嘗試降低術(shù)后放化療強(qiáng)度

1.1預(yù)后較好的T3a期直腸癌患者不建議行新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，CRT) 目前CRT后行全系膜切除術(shù)(total mesorectalexcision，TME)是治療T3期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。但放化療不良反應(yīng)較大，對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的T3a期直腸癌患者術(shù)前是否行新輔助放化療還值得慎重考慮。有學(xué)者建議對(duì)預(yù)后較好的T3aN0以及直腸系膜筋膜(mesocretal fascia，MRF)陰性和腸壁外脈管侵犯(extramural vascular invasion，EMVI)陰性的直腸癌患者直接手術(shù)治療，不建議術(shù)前行CRT。首先，直接手術(shù)治療可減少CRT帶來(lái)的并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量。再者，T3a 期直腸癌患者在CRT中獲益受限，5年生存率與單純手術(shù)治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。李智勇等[5]回顧性的研究亦表明，T3a亞組CRT與NCRT 的3年無(wú)病生存率為82.4%vs. 81.8%(P=0.837)、局部復(fù)發(fā)率為5.8%vs. 5.9%(P=0.658)。即CRT可能無(wú)法改善T3a期且環(huán)周切緣(circumferential resection margin， CRM)陰性低位直腸癌患者的預(yù)后。最近兩項(xiàng)Meta分析也指出，CRT也并未能提高這部分患者的根治性切除率以及保肛手術(shù)率。

綜上所述，對(duì)于術(shù)前評(píng)估CRM陰性、淋巴轉(zhuǎn)移陰性等預(yù)后較好的T3a期直腸癌可直接進(jìn)行手術(shù)治療，若術(shù)后病理報(bào)告存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或CRM陽(yáng)性等不良預(yù)后因素，再行補(bǔ)充放化療。若術(shù)前評(píng)估發(fā)現(xiàn)CRM陽(yáng)性等不良預(yù)后因素，應(yīng)接受CRT，通過(guò)CRT使癌灶縮小，期待達(dá)到CRM陰性后再行手術(shù)治療。

1.2T3a期直腸癌患者可嘗試保肛手術(shù) 直腸癌手術(shù)方式的選擇不僅需考慮腫瘤的浸潤(rùn)深度還需考慮腫瘤的位置、病理?xiàng)l件以及患者體型等諸多因素。中上段T3期直腸癌患者可行低位前切術(shù)(lowanterior resection,LAR)不僅能有效切除腫瘤，且保留了肛門(mén)括約肌，患者生存質(zhì)量較好。

低位T3期直腸癌患者，傳統(tǒng)的腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)(abdominal-perineal,APR)不能保留肛門(mén)，患者術(shù)后需永久性造口。T3a期腫瘤對(duì)腸壁肌層侵犯較淺，若腫瘤僅侵犯肛門(mén)內(nèi)括約肌，可考慮經(jīng)肛門(mén)括約肌間切除術(shù)(intersphincter resection，ISR)。根據(jù)內(nèi)括約肌的切除范圍，ISR分為部分、次全和完全I(xiàn)SR。在部分ISR的基礎(chǔ)上，王振軍等[9]提出若腫瘤向一側(cè)肛門(mén)侵犯較多，可保留對(duì)側(cè)一部分齒狀線，從而盡量保留肛門(mén)功能。對(duì)于累及肛門(mén)外括約肌的腫瘤,SAITO等[10]嘗試了內(nèi)括約肌全切術(shù)及部分外括約肌切除術(shù)(partial external sphincter resection PESR)，患者術(shù)后肛門(mén)功能尚可且未增加局部復(fù)發(fā)率。亦有學(xué)者在PESR基礎(chǔ)上提出癌灶側(cè)縱向切除肛門(mén)內(nèi)外括約肌，剩余括約肌重建肛門(mén)的術(shù)式[11]。但該類(lèi)擴(kuò)大切除范圍的ISR手術(shù)，其適應(yīng)范圍和遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步考證。總而言之，行ISR與APR相比，并未增加T3期腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，但I(xiàn)SR術(shù)后患者生存質(zhì)量相對(duì)較好[12]。目前對(duì)手術(shù)方式的選擇愈加重視患者術(shù)后的生存質(zhì)量。對(duì)于浸潤(rùn)較淺的T3a期腫瘤，若綜合條件允許，可積極嘗試ISR等保肛手術(shù)。

1.3T3a期直腸癌可以適當(dāng)降低術(shù)后放化療強(qiáng)度 由于全直腸系膜切除術(shù)已顯著降低了直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率。T3a這一亞組被定義為“中度風(fēng)險(xiǎn)”，無(wú)論是直接手術(shù)還是行新輔助治療后再手術(shù)治療，都會(huì)取得相對(duì)較好的預(yù)后。這部分患者可據(jù)病情在后續(xù)治療上降低強(qiáng)度[13]。如5 Gy×5 短程放療，有文章表明其與常規(guī)放化療的局部控制率和總體生存率都相似，但是不良反應(yīng)更小[14]。對(duì)于預(yù)后較好的T3a期直腸癌患者，可以嘗試短程放療代替常規(guī)放化療。

2 T3b及T3c期直腸癌患者的治療

2.1T3b及T3c期直腸癌有必要行CRT CRT可使T3期直腸癌降期，提高手術(shù)切除率，增加患者保留肛門(mén)括約肌的機(jī)會(huì)，延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期[15]。雖CRT對(duì)T3a期直腸癌的作用有限，但是對(duì)浸潤(rùn)深度較深的T3b及T3c亞期的直腸癌療效明顯。李智勇等[5]采用高分辨率MRI對(duì)223例T3期低位直腸癌按照RSNA分期標(biāo)準(zhǔn)再分期，探討CRT對(duì)T3各亞分期預(yù)后的影響。T3b、c亞期的CRT與 nCRT預(yù)后分別為：3年無(wú)病生存率 72.8%vs. 42.4% (P=0.060)、局部復(fù)發(fā)率 2.4%vs. 18.2%(P=0.021)。研究證實(shí)CRT能改善 T3b、T3c亞期直腸癌患者的預(yù)后，進(jìn)一步驗(yàn)證了CRT對(duì)T3期直腸癌亞分組的療效。雖CRT可能會(huì)有骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。但是CRT對(duì)T3b、T3c亞期直腸癌患者帶來(lái)的利遠(yuǎn)大于弊，所以對(duì)于T3b及T3c亞期的直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前CRT是非常有必要的。

目前，T3期直腸癌的術(shù)前放化療用藥和治療模式都在進(jìn)一步探索當(dāng)中，尚缺乏針對(duì)T3期直腸癌各個(gè)亞組的具體治療方案。有學(xué)者指出術(shù)前同步放化療中口服卡培他濱和靜脈輸注5-Fu療效相當(dāng)，且用藥方式更加方便，完全可作為代替方案[16]。再者，奧沙利鉑、伊利替康等化療藥物以及貝伐單抗或西妥昔單抗等靶向藥在同步放化療中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)治療模式而言，誘導(dǎo)藥物是否可常規(guī)推薦，術(shù)前鞏固化療的應(yīng)用時(shí)間，以及彭健宏等在研究中提出的“三明治”聯(lián)合化療等治療模式都有待更多的隨機(jī)對(duì)照研究以及長(zhǎng)期的臨床觀察加以驗(yàn)證[17]。

2.2T3b及T3c期直腸癌外科方式的探索 若距齒狀線2 cm以上或經(jīng)過(guò)CRT使癌灶縮小，可實(shí)行LAR、ISR等保肛手術(shù)固然較好。但對(duì)于位置過(guò)低或浸潤(rùn)較深的T3b、T3c亞組若保肛手術(shù)不被允許，以往首先考慮腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)(abdominal perineal resection，APE)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)解剖認(rèn)識(shí)的深入，APE的局限性變得愈見(jiàn)突出。2009年，SHIHAB等[18]在APE的基礎(chǔ)上提出了肛提肌外腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)(exralevator abdominoperineal excision,ELAPE)，該手術(shù)方式既具備柱狀經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)(cylindrical abdominoperineal resection，CAP)可切除更多癌灶周?chē)M織的優(yōu)點(diǎn)，也解決了APE 手術(shù)“外科腰”的困擾，顯著降低了APE術(shù)中穿孔率和CRM陽(yáng)性率[19]。但開(kāi)放式ELAPE手術(shù)創(chuàng)傷較大，術(shù)后會(huì)陰并發(fā)癥發(fā)生率較高。而腔鏡腔鏡手術(shù)需要術(shù)中變換體位，手術(shù)缺乏連貫性。韓加剛等[20]用自制的手術(shù)器械制造了一個(gè)括約肌外的可封閉腔隙，可以同時(shí)行腹和會(huì)陰雙腹腔鏡下肛提肌外腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)(TP-ELAPE)，避免了術(shù)中翻身，簡(jiǎn)化手術(shù)流程，又具有腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷較小等優(yōu)點(diǎn)。這種經(jīng)腹和會(huì)陰雙腔鏡的手術(shù)思路值得進(jìn)一步探討。

2.3T3b及T3c期直腸癌患者有必要術(shù)后放化療 遵循全系膜切術(shù)雖可將直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率降低到10%以下[21],但T3期直腸癌局部復(fù)發(fā)率仍較高,生存率依然較低[22]。而對(duì)于T3b、c以及不良預(yù)后的T3a亞期患者，術(shù)后放化療可以降低其復(fù)發(fā)率，提高生存率[23]。有學(xué)者指出，直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高居不下的主要原因是微轉(zhuǎn)移灶的形成[24]。一是術(shù)前已經(jīng)存在的微轉(zhuǎn)移灶，術(shù)前原發(fā)腫瘤可抑制微轉(zhuǎn)移灶，但術(shù)后原發(fā)腫瘤被切除，微轉(zhuǎn)移灶則開(kāi)始迅速生長(zhǎng)。二是由于手術(shù)過(guò)程中未采取隔離措施，腫瘤本身或周?chē)汉土馨蛢?nèi)的癌細(xì)胞播散種植。張靜等[25]則嘗試術(shù)后早期化療(化療開(kāi)始時(shí)間在術(shù)后3周內(nèi))，與晚期化療(化療開(kāi)始時(shí)間為術(shù)后3～8周)相比，早期化療顯著延長(zhǎng)了T3期結(jié)直腸癌患者無(wú)進(jìn)展生存期、降低復(fù)發(fā)率且沒(méi)有增加化療的風(fēng)險(xiǎn)性。近年來(lái)有學(xué)者嘗試腹腔熱灌注化療，有研究表明試驗(yàn)組與對(duì)照組局部復(fù)發(fā)率6.7%vs. 18.3%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率8.3%vs. 23.3%(P<0.05)，對(duì)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移療效較好。但患者低蛋白血癥和低鈉血癥以及粘連性腸梗阻等并發(fā)癥較高，長(zhǎng)期療效也有待進(jìn)一步隨訪。

隨著對(duì)直腸癌研究的深入，針對(duì)患者的個(gè)體化治療愈加重視。對(duì)T3期直腸癌患者亦不能一概而論。對(duì)于T3各個(gè)亞期如何選擇合適的手術(shù)方式，腫瘤浸潤(rùn)深度和CRT如何影響保肛手術(shù)的選擇。愈后較好的T3a期直腸癌應(yīng)采取怎樣的放化療方案。以及如何控制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移都有待進(jìn)一步探究和長(zhǎng)時(shí)間觀察。

[1]EDGE S B,COMPTON C C.The American joint committee on cancer:the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM[J].Ann Surg Oncol,2010,17(6):1471-1474.

[2]CHO S H,KIM S H,BAE J H,et al.Prognostic stratification by extramural depth of tumor invasion of primary rectal cancer based on the Radiological Society of North America proposal[J].AJR Am J Roentgenol,2014,202(6):1238-1244.

[3]KAUR H,CHOI H,YOU Y N,et al.Mr imaging for preoperative evaluation of primary rectal cancer:practical considerations[J].Radiographics,2012,32(2):389-409.

[4]YOO H Y,SHIN R,HA H K,et al.Does T3 subdivision correlate with nodal or distant metastasis in colorectal cancer[J].Korean Soc Coloproctol,2012,28(3):160-164.

[5]李智勇，林維文，官?lài)?guó)先，等．新輔助放化療對(duì)mrT3期低位直腸癌患者不同浸潤(rùn)深度遠(yuǎn)期療效的影響[J]．中國(guó)腫瘤臨床，2015，42(5)：277-282．

[6]申麗君，童彤，張慧，等．浸潤(rùn)深度對(duì)T3期直腸癌患者新輔助放化療治療效果的預(yù)測(cè)[J]．中華胃腸外科雜志，2014，17(6)：551-555．

[7]POLLHEIMER M J,KORNPRAT P,POLLHEIMER V S,et al.Clinical significance of pT sub-classification in surgical pathology of colorectal cancer[J].Int J Colorectal Dis,2010,25(2):187-196.

[8]TAYLOR F G,QUIRKE P，HEALD R J,et al.Preoperative highresolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stageⅠ,Ⅱ,and Ⅲ rectal cancer best manage by surgery alone:a prospective,multicenter,European study[J].Ann Surg,2011,253(4):711-719.

[9]王振軍，梁小波，楊新慶，等．經(jīng)肛門(mén)內(nèi)外括約肌間切除直腸的直腸癌根治術(shù)療效評(píng)價(jià)[J]．中華胃腸外科雜志，2006，9(2)：111-113．

[10]SAITO N,SUGITO M,ITO M,et al.Oncologic outcome of intersphincteric resection for very low rectal cancer[J].World J Surg,2009,33(8):1750-1756.

[11]CONG J C,CHEN C S,ZHANG H,et al.Partial longitudinal resection of the anorectum and sphincter for very low rectal adenocarcinoma:a surgical approach to avoid permanent colostomy[J].Colorectal Dis,2012,14(6):697-704.

[12]KUO L J,HUNG C S,WU C H,et al.Oncological and functional outcomes of intersphincteric resection for low rectal cancer[J].J Surg Res,2011,170(1):e93-e98.

[13]MERCURY STUDY GROUP.Extramural depth of tumor invasion at thin-section Mr in patients with rectal cancer:results of the mercury study[J].Radiology,2007,243(1):132-139.

[14]BUJKO K,NOWACKI M P,NASIEROWSKA-GUTTMEJER A,et al.Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer[J].Br J Surg,2006,93(10):1215-1223.

[15]BOSSET J F,COLLETTE L,CALAIS G A,et al.Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer[J].N Engl J Med,2006,355(11):1114-1123.

[16]RAMANI V S,SUN MYINT A,MONTAZERI A,et al.Preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer:a comparison between intravenous 5-fluorouracil and oral capecitabine[J].Colorectal Dis,2010,12(Suppl 2):37-46.

[17]彭健宏，潘志忠．直腸癌術(shù)前放化療的研究熱點(diǎn)及進(jìn)展[J]．中華胃腸外科雜志，2016，19(6)：612-617．

[18]SHIHAB O C,HEALD R J,RULLIER E,et al.Defining the surgical planes on MRI improves surgery for cancer of the low rectum[J].Lancet Oncol,2009,10(12):1207-1211.

[19]WEST N P,ANDERIN C,SMITH K J,et al.Multicentre experience with extralevator abdominoperineal excision for low rectal cancer[J].Br J Surg,2010,97(4):588-599.

[20]韓加剛，王振軍，高志剛，等．經(jīng)腹和會(huì)陰雙腹腔鏡下肛提肌外腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)在低位直腸癌中的應(yīng)用[J]．中華胃腸外科雜志，2016，19(6)：654-658．

[21]MAURER C A,RENZULLI P,KULL C,et al.The impact of the introduction of total mesorectal excision on local recurrence rate and survival in rectal cancer:Long-term results[J].Ann Surg Oncol,2011,18(7):1899-1906.

[22]BHATTI I,PATEL M,DENNISON A R,et al.Utility of postoperative CEA for surveillance of recurrence after resection of primary colorectal cancer[J].Int J Surg,2015,16(Pt A):123-128.

[23]陳敏，周航，楊姝，等．局部晚期直腸癌新輔助同步放化療療效初步觀察[J]．齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，35(2)：171-172．

[24]SHIMADA Y,AJIOKA Y,WAKAI T.Detection of micrometastasis in patients with colorectal cancer[J].Nihon Rinsho,2014,72(1):89-94.

[25]張靜，陸曄，崔新華，等.術(shù)后早期化療對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌患者臨床預(yù)后的影響[J].中國(guó)普通外科雜志,2016,25(4):492-496.