食管癌切除術后房顫的臨床研究進展

劉旭陽，王小文 綜述，黃 春 審校

(重慶醫科大學附屬第一醫院胸心外科，重慶 400016)

術后房顫(postoperative atrial fibrillation，POAF)指無房顫病史的患者，術前未發生任何類型的房顫，而在術后新發生的房顫。研究報道食管癌切除術后POAF的發生率為10%～30%[1]。POAF使心房收縮功能下降，心輸出量減少，而導致患者術后腦卒中、肺栓塞、心力衰竭等并發癥發生風險增加，死亡風險增加，住院時間延長及住院費增加等一系列不良后果[2-4]。目前有關POAF的確切病因及發病機制尚未完全闡明，相關臨床防治措施也未完全達成共識，本文現就食管癌切除術后POAF發生的危險因素及圍術期防治等研究進展進行綜述如下。

1 POAF的危險因素

食管癌切除術后POAF的發病相關重要危險因素目前尚無確切定論，一般認為是多種因素共同作用的結果，術前、術中及術后的各種因素均可導致POAF的發生。

1.1術前因素 高齡是最早發現并得到廣泛認同的危險因素[2,5]。此外，一些術前存在的基礎疾病，如高血壓、心臟病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等也增加了食管癌患者POAF的發生率[6]。高血壓、心臟病患者在術后創傷應激及缺血的情況下，心排血量減少，異位自律細胞的興奮性相對增強，導致了POAF。慢性阻塞性肺疾病患者術后的肺泡毛細血管膜彌散量減少，供氧不足，心肌缺氧加重，引起POAF。高血糖患者術后切口愈合慢，感染概率高，長期血糖異常導致血管病變，易發生術后臟器功能障礙。此外，還有一些術前危險因素，在此進行進一步討論。

1.1.1性別 有研究顯示性別是POAF的獨立危險因素，男性患者具有更高的POAF發生率[2,7-8]，研究者認為男性心房體積更大，對炎癥的免疫反應更強，更易導致POAF。但性別因素在一些研究結果與POAF的發生率未表現出明顯的相關性[9]，可能是因為食管癌在男性患者中發病率更高，研究者搜集的樣本中男女比例差距較大，對研究結果的差異造成一定影響。

1.1.2新輔助化療 術前行新輔助化療的患者POAF發病率更高[2]，其可能機制為：(1)行術前化療的患者，癌癥分期偏晚，手術范圍通常更大。(2)食管癌患者營養情況差，術前化療對患者是二次打擊，增加了吻合口瘺、感染等術后并發癥的發生率。(3)相關研究發現炎性反應在化療組中程度更強，持續時間更長[10]。(4)化療藥物本身可具有心臟毒性，如5-氟尿嘧啶可引起冠狀動脈及全身血管痙攣。

1.1.3電解質和酸堿平衡 食管癌患者吞咽困難，進食減少，常伴術前電解質紊亂和酸堿平衡失調[1]。鉀與心肌細胞自律性、傳導性、興奮性密切相關，低鉀可導致心率加快、節律不齊，高鉀引起傳導阻滯、心室顫動，低鎂促進腎臟對鉀的重吸收，酸堿失衡也對鉀為主的電解質紊亂有著重要影響。體液中鉀、鈉、鈣、鎂等離子相互影響，共同作用于心肌的膜電位及動作電位，導致POAF[3,11]。

1.1.4B型利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)和N末端B型利鈉肽原(N-terminal pronatriuretic peptide，NT-proBNP) BNP是心室分泌的一種激素，術前無心力衰竭患者BNP升高提示了亞臨床的左心功能紊亂，可引起術后炎癥及迷走-交感神經系統平衡的破壞，誘發POAF。有研究顯示術前BNP≥30 pg/mL的患者出現POAF的概率是術前BNP<30 pg/mL患者的4倍[12]，且術前BNP水平比術后BNP水平更能預測POAF的發生[7,13]。HOU等[9]認為NT-proBNP半衰期比BNP要長，具有更好的靈敏性和穩定性，NT-proBNP升高是發生POAF的獨立預測因素。

1.1.5心臟超聲 超聲心動圖可直接觀察心臟，對心功能進行術前評估，有利于預測POAF。研究顯示，與未發生POAF患者相比，POAF患者具有更大的左心房容積(left atrial volume，LAV)，更低的左心房射血分數(left atrial ejection fraction,LAEF)[7,14-15]。RAMAN等[14]發現LAV≥32 mL/m2的患者POAF的發生率可達37%，比LAV<32 mL/m2的患者具有更高的POAF發生率。增大的LAV和降低的LAEF意味著心肌細胞拉伸和心肌纖維化，導致心房不應期延長，使POAF發病率增加。

1.2手術因素 不同的手術方式可能對POAF發生率造成影響，OJIMA等[16]認為結腸代食管術是POAF的危險因素；MURTHY等[10]認為經胸食管癌手術中POAF的發生率比經膈肌手術更高；耿青等[17]認為食管癌三切口手術POAF發生率較高。有研究表明，頸部及弓上吻合更易導致POAF的發生，可能由于此種吻合方式的位置較高，對心臟迷走神經叢及呼吸功能的影響更大[11]。然而在許多研究中，POAF的發生率與具體的手術方式并無明顯關系[9]，手術方式是否對POAF的發生率造成影響有待進一步研究。關于微創與常規手術對POAF發生率的影響，XUE等[11]認為微創手術切口小，出血少，疼痛輕，對腹肌運動幾乎沒有影響，患者術后功能恢復快，POAF發生率更低；但也有研究發現微創手術中，包括AF在內的心律失常發生率并未降低[3]。微創手術能否預防POAF還存在爭論。

食管癌手術對心肺影響大，術中對肺組織的牽拉，對心包、血管及迷走神經的損害，胸胃占據胸腔造成的擠壓，食管解剖分離過程對胸導管的損傷，術中失血失液及炎性反應等均為POAF的危險因素。減少手術創傷、減少出血量、減少手術時間、對術中輸血輸液(晶體和膠體)進行合理管理可降低POAF的發生率。

1.3術后因素 POAF多在術后1～2 d發生[16-17]，氣管插管時間、炎性反應、術后并發癥、術后補液、疼痛等因素與POAF的發生密切相關，術后管理對預防POAF十分重要。

1.3.1拔管時間 有報道顯示，術后機械通氣時間超過6 h，POAF的發生率為6 h以內的1.69倍[18]。機械通氣可造成肺泡炎性反應，手術麻醉的合理控制、嚴格掌握早期拔氣管插管指征以減少機械通氣時間有助于預防POAF。

1.3.2炎性反應 大量的研究證明炎癥與POAF有關[5-6,16]，炎癥參與POAF的各種病理過程，炎性因子可以改變心房的電生理特性，形成POAF的觸發因素；炎癥還可以激活纖維化通路，使心臟產生結構重構，形成POAF維持的基質。炎癥對心臟電重構和結構重構的影響誘發POAF，手術打擊、感染、疼痛等均會造成炎性因子增加，加劇炎性反應。

1.3.3術后并發癥 CORMACK等[4]在對發生POAF的食管癌患者的研究中，發現超過80%的POAF患者合并有其他并發癥；OJIMA等[16]認為肺部并發癥為導致POAF的主要原因；LOHANI等[3]認為術后并發癥主要導致遲發性POAF(術后第3天后)的發生。POAF與術后并發癥可能互為因果，并發癥導致的缺氧缺血狀態可誘發POAF的發生，而POAF則進一步加劇并發癥的發生和發展。與POAF可能相關的并發癥主要為肺炎、肺不張、胸腔積液、呼吸衰竭、竇性心動過速[16]、房性早搏[19]、膿毒血癥、吻合口漏、乳糜胸等，伴隨POAF的并發癥常提示患者預后更差[2]。

1.3.4術后補液 食管癌手術所致的術中失血過多及術后輸血等因素影響血容量的穩定，使交感神經興奮，心肌細胞自律性升高。術后胃腸減壓、嘔吐、禁食等因素可造成水電解質和酸堿失衡[11]。術后過量的液體輸入或輸注速度過快，加重心肺負擔。這些因素共同作用，均可增加POAF的發生風險。

1.3.5疼痛 食管癌切除術創傷大，疼痛強烈，造成手術后患者精神上的痛苦，也對心肺功能恢復產生不利影響。有研究表明食管癌術后疼痛強度由高至低依次是咳嗽、床上活動、深呼吸、下床步行、臥床休息[20]，咳嗽及深呼吸帶來的疼痛使患者呼吸淺快，咳嗽咳痰差，增加肺部感染可能，導致POAF發生率增加。此外，疼痛加劇應激反應，患者體內兒茶酚胺釋放增加，交感興奮增加使心臟自律性增加，也會誘發POAF。

2 POAF治療

2.1一般治療 POAF通常具有短暫性和自限性[19]，發現POAF時首先尋找相關病因。血容量不足、缺氧、疼痛、感染、電解質紊亂、酸堿失衡、胸引管刺激等均為可能因素，根據病因可采取強心、利尿、抗感染、止痛及使用降低肺動脈壓及心臟負荷的藥物等綜合治療措施。通過積極治療，大多數POAF可以恢復正常。

2.2藥物治療 房顫的藥物治療主要目的為恢復竇性心律、控制心室率、預防血栓栓塞并發癥，2014年美國胸心外科協會(AATS)指南[21]提出對于血流動力學穩定的患者，主要針對心率控制，目標心率為低于110次/分鐘，節律控制則作為次要策略，而對于血流動力學不穩定的患者，應緊急電復律。

2.2.1控制心率 由于POAF所致的快速心率可導致心肌做功和耗氧量增加，并影響心肌供血，因此對心率的控制十分重要。美國房顫患者管理指南對心胸手術后POAF治療的Ⅰ類推薦為：除禁忌證外，應使用β-受體阻滯劑，如β-受體阻滯劑效果不佳，可使用非二氫吡啶類鈣通道拮抗劑[6]。對突發的快速型房顫應聯合使用胺碘酮[4]。有報道稱胺碘酮聯合心律平對控制食管癌術后POAF的療效較好[22]，但需警惕胺碘酮誘導的肺毒性，β-受體阻滯劑導致的低血壓，心動過緩和肺水腫。

2.2.2轉復心律 POAF患者心排量可降低20%～30%，對血流動力學不穩定的患者需積極轉復心律。POAF轉復心律的首選藥物為胺碘酮[22]，但胺碘酮可導致低血壓、靜脈炎、肝功能異常、胃腸道不適等不良反應，應用過程中需注意劑量及相關指標檢測[23]。氟卡尼比胺碘酮起效迅速，但禁用于任何結構性心臟病患者，伊布利特、索他洛爾、維納卡蘭也可用于POAF的心律轉復，其中維納卡蘭起效快，效果顯著，不良反應發生率低，有可能成為替代胺碘酮的有效藥物[24]。當患者出現血流動力學不穩定且藥物復律無效時，可采取同步電復律，需注意檢測電復律過程中生命體征，防止發生意外。

2.2.3預防血栓栓塞并發癥 房顫增加血栓栓塞的風險，抗凝治療需權衡術后出血和血栓栓塞之間的風險。由于POAF持續時間常不超過24 h，一般不需要治療劑量的肝素，對超過24 h頻繁發作的房顫，有建議提出維持大約4周的抗凝治療[24]。控制術后患者血壓、血糖、血脂位于正常范圍[25]，術后早期床上活動及下肢氣壓治療等均有利于降低血栓栓塞的風險。對POAF的抗凝治療，需結合患者具體情況，加強術后個體化管理，從而降低血栓栓塞并發癥的發生率。

3 POAF預防

3.1危險因素預防 針對可能誘發POAF的各種危險因素，可在圍術期采取相關措施進行預防。術前進行全面的風險評估，對患者進行心肺功能的鍛煉，提前使用極化液(如葡萄糖-胰島素-鉀鹽)，早期進行霧化治療，術前及術中預防性使用抗生素，術中小心操作，減少出血量和手術時間，均有利于降低POAF發生率。術后早期的心電監護，術后鎮痛治療，以及對血氧飽和度、血糖、血壓、炎癥因子、血常規、肝腎功的監測有利于盡早發現并治療POAF[1]。術后控制液體入量，以輸注膠體為主，補充清蛋白(使濃度維持在38 g/L以上)，早期補足血容量及增加氨溴索用量均有利于預防POAF[22]。

3.2預防性治療 針對POAF預防性治療，目前常用的藥物主要有：β受體阻滯劑、胺碘酮、鎂、鈣通道阻滯劑、他汀類等。一項大型的Meta研究顯示，β受體阻滯劑是無明顯呼吸道疾病(如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘)患者預防POAF的首選用藥，對β受體阻滯劑有使用禁忌的患者，可使用胺碘酮作為替代藥物[26]。圍術期補充硫酸鎂有利于降低POAF的發生率，且沒有不良反應，這與心臟手術的發現一致[26]。鈣通道阻滯劑與上述藥物相比，作用不明顯，且存在心動過緩和低血壓等不良反應[5,26]。他汀類藥物的預防效果尚不明確，最近的大型隨機對照試驗顯示，圍術期使用羅蘇伐他汀對預防心臟術后POAF并無益處[27]。

是否對POAF的進行預防性治療目前意見不一，有研究認為POAF在針對病因進行治療后多能恢復正常，而預防性用藥會增加治療成本，帶來相關藥物的不良反應，因此不推薦預防用藥[2]。也有學者研究報道顯示，對高風險的患者進行早期預防性治療是有必要的[8,16]，并提出了風險評分[8]：男性性別和心率大于或等于72次/分鐘各計1分，55～<75歲和≥75歲分別為3分和4分，POAF的風險分布表現為從0%(0分)到54.6%(6分)，但該研究并未提出針對不同評分后分層的具體預防措施。

4 小 結

綜上所述，對食管癌術后POAF的早期發現和積極有效的治療有利于減少術后并發癥的發生，減輕患者術后死亡風險和經濟負擔，并改善預后。對POAF是否采取預防性治療尚存在爭議，較為普遍的認識是需對食管癌手術患者設立有效的風險評價標準，對高風險患者進行預防性用藥，從而降低POAF發生率。食管癌術后POAF的有關危險因素及有效防治措施還需進一步研究。

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