中西醫結合治療急性肺損傷臨床隨機對照試驗的Meta分析*

劉 巧 陳遠彬 劉志平 羅 力 林 琳△

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510405；2.廣東省中醫院，廣東 廣州510120；3.廣東藥學院附屬第二醫院，廣東 廣州 510300）

急性肺損傷（ALI）是急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的早期階段，是由非心源性的肺內、肺外因素導致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，以進行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要臨床表現的常見危重癥［1］。ALI早期失治，易發展為ARDS，后期多并發多器官功能障礙綜合征，進而誘發多器官功能衰竭而死亡。目前ALI的治療主要以積極治療原發病及呼吸支持為主。經過近50年的科研研究及臨床實踐，ALI治療取得了長足的進展，但其病死率仍可高達40%，迫切需要更安全、更有效的治療方法［2］。 ALI屬于中醫的“暴喘”“喘脫”“結胸”等范疇，認為其病位以肺為主，同時還涉及心、大腸、脾、肝、腎系的表現［3］。目前中醫藥在 ALI診治方面不斷地深入研究，取得了一定的臨床成效。但對于中醫藥治療ALI的有效性尚缺乏全面、充分的評估證據。因此，本次系統評價針對目前已經發表的中醫治療ALI的隨機對照試驗進行系統綜合定量分析，從而評估其有效性。現報告如下。

1 資料與方法

1．1 文獻選擇 1）納入標準。（1）研究類型：中醫藥治療ALI/ARDS的隨機對照臨床試驗，語種限中文和英文。（2）研究對象：ALI診斷標準參考1994年美國和歐洲標準［4］或中華醫學會標準（2000 年［5］、2006 年［1］）；年齡≥18歲，性別、種族等均不限。（3）干預措施：治療組為口服或靜脈中藥制劑（包括湯劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、針劑等）、針灸、中藥灌腸等中醫藥療法聯合西醫常規治療，對照組為西醫常規治療或者西醫常規治療+中藥安慰劑。（4）結局指標：含以下1個或1個以上療效評價指標，包括病死率、ARDS發生率、氧合指數、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。且要求原始數據，連續型變量應提供平均數和標準差，二分類變量應提供RR值及其95%可信區間（CI）。2）排除標準。研究對象診斷不明確或無診斷標準者；對照組的干預措施合并有中醫療法；合并嚴重心腦血管疾病、腫瘤；因百草枯中毒、有機磷中毒、煙霧、單純外傷、手術所致的ALI；重復發表的文章。

1．2 文獻檢索方法 計算機檢索以下6個數據庫：中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫 （Wangfang Data）、維普期刊數據庫（VIP）、Pubmed、Embase和 Cochrane Library，查找公開發表及未發表的有關中西醫結合治療ALI的文獻，并查找相關會議論文文獻。檢索策略如下，檢索字段：主題詞、關鍵詞、題名等；檢索詞：急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合癥、ALI、ARDS、中醫藥、中醫、中藥、中草藥、復方、中西醫結合、中西結合、中西藥、中西醫； 外文檢索詞：Acute Lung Injury、Acute Respiratory Distress Syndrome、Traditional Chinese me-dicine、Chinese Herbal Medicine、integrated TCM WM、TCM WM therapy。檢索時間從建庫至2017年7月30日，語種限定為中文或英文。

1．3 文獻篩選與提取 先將檢索結果以題錄形式導出后，導入EndNote Program X6建立數據庫，并查重剔除重復文獻；再通過瀏覽題目、摘要和閱讀全文，結合納入/排除標準進行篩選；采用EXCEL表格對納入文獻的研究資料進行提取（內容包括：基本信息、方法學要素、研究特征、干預措施、結局指標、不良事件等）。文獻的檢索、篩選及提取均由兩名評價員獨立完成，意見不一致時通過討論決定。

1．4 文獻質量評價 采用Cochrane系統評價員手冊（5．1．0版）中的偏倚風險評估工具從隨機序列的產生，分配隱藏，對研究者、受試者施盲，數據處理是否由第三方完成，數據的完整性，選擇性報道、其他偏倚等方面對納入文獻的方法學進行質量評價。

1．5 統計學處理 使用 Revman5．3．3軟件進行 Meta分析。計數資料（二分類變量）采用相對危險度（RR），連續變量資料采用加權均數差 （MD）或標準均數差（SMD）為療效分析統計量。不同研究間的異質性采用χ2檢驗和I2檢驗進行評估，當納入的研究有足夠同質性時（P＞0．10、I2＜50%），則用固定效應模型進行合并分析；如各研究存在較大的異質性（P≤0．10、I2≥50%），采用隨機效應模型進行亞組分析和敏感性分析。

2 結果

2．1 文獻檢索結果 見圖1。共獲得相關文獻2969篇，剔除重復文獻1307篇，再通過閱讀文獻標題、摘要，根據納入及排除標準進行初篩后剩余文獻137篇，瀏覽全文后，最后納入16篇文獻［6-21］。所有納入本系統評價的研究均自中國，發表時間從2008到2016年。總病例數為756，其中試驗組386例，對照組370例。

圖1 文獻篩選過程圖

2．2 納入研究的基本特征 見表1。

2．3 納入文獻的質量評估 見圖2。

2．4 Meta 分析結果

2．4．1 死亡率 見圖 3。 共 7 個研究［6，10-14，17］報告了中西醫結合治療組與西醫常規治療組的死亡率，各研究間存在同質性（P＝0.93，I2=0%），采用固定效應模型進行合并，結果顯示中西醫結合治療組的死亡率低于西醫常規治療組（RR=0.54，95%CI［0.34，0.87］，P＝0.01），表明在西醫常規治療的基礎上配合中醫的治療能夠降低ALI患者的死亡率。

2.4.2 ARDS 發生率 見圖 4。 共 6 個研究［6-7，11，14-15，17］報告了中西醫結合治療組與西醫常規治療組ADRS的發生率，各研究間存在同質性（P＝1，I2=0%），采用固定效應模型進行合并，結果顯示中西醫結合治療組的死亡率低于西醫常規治療組 （RR=0.41，95%CI［0.25，0.65］，P ＝ 0.0002）， 表明在西醫常規治療的基礎上配合中醫的治療能夠降低ALI患者的ARDS發生率。

表1 基線特征

圖2 文獻質量評估

圖3 死亡率比較森林圖

圖4 ARDS發生率比較森林圖

2.4.3 氧合指數 見圖5。共15個研究［6-10，12-21］報告了中西醫結合治療組與西醫常規治療組對氧合指數的影響，各研究間存在異質性（P＜0.00001，I2=97%）。 根據是否采用通腑泄熱中藥進行亞組分析。1）通腑泄熱中藥聯合西醫常規治療組與西醫常規治療組相比較。共11 個研究［6-10，12，14-15，19-21］比較通腑泄熱中藥聯合西醫常規治療組與西醫常規治療組對氧合指數的影響，各研究間存在異質性（P＜0.00001，I2=98%），采用隨機效應模型進行合并，結果顯示通腑泄熱中藥聯合常規西醫治療組對氧合指數的改善作用高于常規西醫治療組（MD=57.19，95%CI［39.56，74.82］，P＜0.00001）。2）非通腑泄熱中藥聯合西醫常規治療組與西醫常規治療組相比較。共 4個研究［13，16-18］比較非通腑泄熱中藥聯合西醫常規治療組與西醫常規治療組對氧合指數的影響，各研究間存在同質性（P＝0.37，I2=4%），采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示非通腑泄熱中藥聯合西醫常規治療組對氧合指數的改善作用高于西醫常規治療組（MD=25.42，95%CI［18.73，32.11］，P＜0.00001）。

圖5 氧合指數比較森林圖

2.4.4 CRP 見圖 6。 共 3 個研究［6，12，18］報告了中西醫結合治療組與西醫常規治療組對CRP濃度的影響，各研究間存在同質性（P＝0.74，I2=0%），采用固定效應模型進行分析發現，在降低CRP濃度方面，中西醫結合治療組比西醫常規治療組有優勢（SMD=-0.49，95%CI［-0.81，-0.17］，P＝0.002）。

圖6 CRP濃度比較森林圖

2.4.5 TNF-α 見圖 7。 共 6 個研究［6，11-12，14-15，18］報告了中西醫結合治療組與西醫常規治療組對TNF-α濃度的影響，各研究間存在異質性（P＝0.007，I2=69%），根據病因不同分為單純膿毒癥組、復合病因組進行亞組分析。1）單純膿毒癥。3 個研究［6，12，14］比較了單純膿毒癥所致ALI患者中，中西醫結合治療組與常規西醫治療組對TNF-α濃度的影響，結果顯示，中西醫結合治療組和西醫常規治療組在降低TNF-α濃度方面比較差異無統計學意義。 （SMD=-0.07，95%CI［-0.56，0.42］，P＝0.78）。 2）復合病因。 3 個研究［11，15，18］比較復合病因所致ALI患者中，中西醫結合治療組與西醫常規治療組對TNF-α濃度的影響，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示與常規西醫治療組相比，中西醫結合治療組在降低TNF-α濃度方面更具優勢（SMD=-0.96，95%CI［-1.31，-0.60］，P＜0.00001）。

圖7 TNF-α濃度比較森林圖

3 討 論

ALI是一種危重癥，屬于ARDS的早期階段，根據2012 年柏林新定義［22］，屬于輕度 ARDS，若不及時診治，易進展為中度、重度ARDS。研究發現其在7 d內，有29%的患者發展為中度ARDS，4%的患者發展為重度ARDS，死亡風險從27%分別升高至32%、45%［22］。目前臨床上應用及研發的藥物如糖皮質激素、表面活性劑、N-乙酰半胱氨酸、利索茶堿等，已取得一定療效，但同時存在各種副作用，并不能得到滿意的臨床效果，改善生存率［23］。然而，中醫藥在這方面具有豐富的經驗，有其獨特的優勢。中醫認為其病理基礎為肺不主氣、肺失宣降，病機關鍵在于痰、飲、熱、瘀、虛方面［24］。現代研究表明，中醫藥單藥或者復方可以通過抑制ALI時中性粒細胞的功能、調控炎癥反應、阻斷或抑制某些細胞信號通路等方式起到肺保護作用，如大黃素可抑制膿毒癥大鼠NF-κB的活化及TNF-α、IL-1β的表達，對膿毒癥大鼠的肺組織有保護作用［25］；涼膈散可誘導急性肺損傷大鼠中性粒細胞凋亡、抑制中性粒細胞活性，從而減輕肺部炎癥反應［26］。同樣，臨床上運用通腑瀉熱、清熱解毒、活血化瘀、益氣扶正等治法已經取得了良好的療效［27］。

本次系統評價共納入16個中西醫結合治療ALI的RCT進行分析，結果表明，中西醫結合治療組在降低ALI患者死亡率、ARDS發生率、改善氧合指數、降低TNF-α及CRP濃度方面優于常規西醫治療組，差異具有統計學意義；對氧合指數、TNF-α濃度進行合并分析時發現各研究間存在異質性，其異質性來源可能是干預措施、治療時間、樣本量、受試者年齡、病程長短等。

本研究的局限性：1）納入研究的方法學質量總體較差。所納入的研究中均提及隨機分配，但多數未對隨機分配的方法、分配隱藏方案進行詳細描述；僅2個研究實施盲法；2個研究設計了安慰對照；對于失訪、脫落及隨訪結果、不良反應等鮮有報道。因此存在一定的選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚。2）所納入研究的樣本量小，多數研究未對樣本量進行估算，可能導致檢驗效能降低。3）納入的文獻均為中文隨機對照試驗，研究結果可能存在語言及人種的偏倚。4）干預措施方面：部分研究使用有創輔助通氣，部分研究使用無創輔助通氣；部分研究全部受試者均使用呼吸機輔助通氣，部分研究根據患者的癥狀按需使用；部分研究并未明確提及是否使用呼吸機輔助通氣；中醫藥干預方面，不同研究之間，給藥方式、中藥劑型、中醫治法等均存在差異；5）由于納入的研究大部分治療周期為7 d，但多數患者在發病后5~7 d病情仍進展［1］，所以缺乏長時間治療周期研究數據，療效尚不確定。

本系統評價表明，中西醫結合在治療 ALI方面可能具有較好的臨床療效。鑒于以上分析的本系統評價的局限性，尚需要開展更多高質量、大樣本、多中心的隨機對照雙盲試驗為中西醫結合治療ALI的療效評估提供循證證據。

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