雙烏風濕合劑治療類風濕關節炎（寒濕痹阻證）的臨床研究*

李卓伶 程 鵬 程青青 何東儀 沈 杰 岳 濤 朱 琦 汪榮盛△

（1.揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225001；2.上海市光華中西醫結合醫院，上海 200052）

類風濕關節炎（RA）是一種高度致殘性自身免疫性疾病，以進行性骨侵蝕及骨破壞為主要特征。RA的原因及發病機制尚不明確，所以沒有治愈的療法，治療本病以控制病情，減輕患者病痛為主［1］。目前已證實，早期強化治療可以改善RA的長期預后［2］。中醫學在治療RA方面有非常豐富的寶貴經驗及優勢，大量文獻報告［3-4］證實，中醫藥可以利用其多靶點、多環節、多層次的作用機制，提高RA的治療效果、緩解RA病情、降低患者致殘率、改善生活質量、減少或避免西藥的部分不良反應，從而可能獲取比西藥或中藥單獨治療更好的療效，使患者在RA的長期治療中獲益。因此，筆者提倡中藥制劑聯合小劑量西藥聯合治療RA。雙烏風濕合劑是上海市光華中西醫結合醫院前輩老專家陳之才教授的經驗方，臨床用以治療寒濕痹阻型類風濕關節炎，療效確切。本研究通過隨機對照試驗評價其對中度RA（寒濕痹阻證）急性發作期的臨床療效和安全性，為今后深入研究和臨床推廣建立基礎。現報告如下。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 1）診斷及辨證標準：診斷標準及急性發作期的判斷參考美國風濕病協會1987年修訂的RA分類標準［5］及2010年ACR和EULAR提出的RA分類標準［6］執行。中醫辨證標準根據國家中醫藥管理局《22個專業95個病種中醫診療方案（合訂本）》中尪痹（類風濕關節炎）中醫診療方案（試行）寒濕痹阻證［7］執行。癥狀表現為肢體關節冷痛，局部腫脹，屈伸不利，關節拘急，局部畏寒，得寒痛劇，得熱痛減，皮色不紅，舌胖，舌質淡暗，苔白膩或白滑，脈弦緩或沉緊。疾病活動度的分度以 DAS28（ESR）值為分度［8］。 2）入選標準：（1）疾病活動度符合：3．2＜DAS28［血沉（ESR）］≤5．1 為中度；疾病處于急性發作期；（2）年齡18～65歲，性別不限；（3）篩查時如果受試者正在口服糖皮質激素，則劑量（相當于潑尼松的劑量）必須穩定在≤10 mg/d至少已4周。如果受試者正在服用NSAIDs，則劑量至少已穩定4周。如果在入選試驗前受試者已接受甲氨蝶呤和（或）來氟米特的治療，至少需接受治療3個月，且劑量穩定已至少4周。（4）受試者同意配合接受相關檢查、治療并參與此次臨床療效評價，受試之前被告知觀察隨訪過程中的相關情況及注意事項，并且簽署知情同意書。3）排除標準：（1）患有累及關節的其他風濕性疾病者，如系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、強直性脊柱炎、痛風等；（2）對試驗藥物過敏或過敏體質的患者；（3）妊娠與哺乳期及打算近期受孕的婦女；（4）受試者在4周內使用過與試驗有關的病情緩解藥物 （氯喹、青霉胺、柳氮磺胺吡啶等）；（5）依從性差者或正在參加其他藥物試驗者。

1．2 病例資料 選擇2011年6月至2013年6月上海市光華中西醫結合醫院關節內科門診及住院RA（寒濕痹阻證）患者132例，隨機分為治療組與對照組各66例。分組方法：由SAS9．0軟件包生成隨機數字表并制作隨機卡片，按照隨機卡片由計算機產生序號、隨機數及分組數，制成隨機卡裝信封密封備用。合格受試者按進入臨床的先后順序入組，拆開號碼相同的信封，按信封內卡片規定的分組進行治療。治療組男性20例，女性 46 例；年齡（52．29±9．17）歲；病程 2～160 個月，平均（77．39±65．94）個月。 對照組男性 17 例，女性49 例；年齡（54．46±9．52）歲；病程 2～240 個月，平均（82．46±67．42）個月。 兩組病例病程、年齡、性別等臨床資料分布經比較差異無統計學意義（P＞0．05）。在治療過程中，治療組有9例患者脫落（3例失訪，4例因出現肝損傷，1例出現腹瀉，1例出現頭暈脫發），完成試驗者共傷57人；對照組有8例患者脫落（2例因白細胞減少，5例因肝損傷，1例失訪），完成試驗者共58人。

1．3 治療方法 1）對照組予（1）甲氨蝶呤片（上海信誼藥業有限公司生產，國藥準字H31020644，批號：20100201，規格：2．5 mg/片），口服，每次 10 mg，每周 1次，餐后服。（2）來氟米特（福建匯天生物藥業有限公司生產，國藥準字H2010550，批號：20100120，規格：10 mg/片），口服，每次 10 mg，每日 1 次，餐后服。 2）治療組在對照組基礎上予雙烏風濕合劑 （上海市光華中西醫結合醫院制劑室批量生產，批號：YZ120192，規格：500 mL/瓶）。每日3次，每次20 mL，餐后服。兩組均連續觀察3個療程，每個療程為4周。

1．4 觀察指標 1）臨床觀察指標：關節腫脹數SJC、關節疼痛數TJC、受試者整體狀況評估VAS評分、生活質量HAQ評分。2）實驗室指標：ESR、C反應蛋白（CRP）。 3）病情活動評分［8］（DAS28）：采用歐洲風濕病聯盟（EULAR）的標準［8］執行。4）中醫證候積分變化：參照《22個專業95個病種中醫診療方案（合訂本）》中尪痹（類風濕關節炎）中醫診療方案（試行）寒濕痹阻證特點［7］，主癥按其病情無、輕、中、重程度分別賦予 0 分、1分、2分、3分；次證則賦予0分、1分。5）安全性指標：生命體征、血常規、尿常規、糞常規糞潛血、肝腎功能、心電圖、胸部X線平片。6）不良反應評價：試驗過程中，若出現不良反應，必須如實記錄其發生時間、具體表現、處理措施等，并記錄分析原因，及時判斷不良反應的發生是否與試驗用藥有關，并判斷事件嚴重程度，據此計算不良反應的發生率。

1．5 中醫療效評估標準 治療0周、4周、8周、12周評估，參照《22個專業95個病種中醫診療方案（合訂本）》［7］。臨床緩解：中醫臨床癥狀基本緩解，癥狀積分減少≥70%；顯效：中醫臨床癥狀明顯改善，癥狀積分減少≥50%，＜70%；有效：中醫臨床癥狀好轉，癥狀積分減少≥20%，＜50%；無效：中醫臨床癥狀無改善，甚或加重，癥狀積分減少不足20%。計算方法（尼莫地平法）為有效率＝［（治療前積分－治療后積分）/治療前積分］×100%。

1．6 統計學處理 應用SPSS19．0統計軟件。計量資料以（±s）表示。兩組間的比較采取t檢驗，不符合正態分布或方差不齊者用秩和檢驗，采用配對t檢驗比較組內前后的差異，計數資料采用頻數（構成比）進行統計描述，兩組治療前后的變化采用χ2檢驗或非參數檢驗。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2．1 兩組中醫療效比較 見表1。治療12周后，兩組總有效率比較，治療組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0．05）。

表1 兩組中醫臨床療效比較（n）

2．2 兩組治療前后關節腫脹數、壓痛數比較 見表2。兩組治療前關節腫脹數、壓痛數差異無統計學意義（P＜0．05）。治療4周后，治療組關節壓痛數明顯下降（P＜0．05）；治療8周、12周后，兩組關節腫脹數及壓痛數均較本組治療前明顯減少（P＜0．05 或 P＜0．01）；在第 12周，治療組關節壓痛數明顯低于對照組（P＜0．05）。

2．3 兩組治療前后晨僵時間、ESR、CRP比較 見表3。兩組治療前晨僵時間、ESR、CRP差異無統計學意義（P＞0．05）。 治療 4、8、12 周，兩組各指標均較治療前明顯降低（P＜0．05）；治療第 8、12 周，治療組晨僵時間較對照組更短（P＜0．05）；治療第 12周，治療組 ESR 較對照組更低（P＜0．05）。兩組CRP比較，差異無統計學意義（P＞0．05）。

表2 兩組治療前后關節腫脹數、壓痛數比較（個，±s）

表2 兩組治療前后關節腫脹數、壓痛數比較（個，±s）

與本組治療前比較，*P＜0．05，**P＜0．01；與對照組同時間段比較，△P＜0．05，△△P＜0．01。 下同。

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表3 兩組治療前后晨僵時間、ESR、CRP比較（±s）

表3 兩組治療前后晨僵時間、ESR、CRP比較（±s）

組 別 時 間 晨僵時間（m i n）治療組 0 周 8 3．5 6±4 4．2 8（n＝5 7） 4 周 5 5．8 3±3 1．9 2**8 周 3 4．8 5±2 8．2 0**△1 2 周 2 6．2 1±2 5．8 6**△△對照組 0 周 8 3．4 1±4 2．8 2（n＝5 8） 4 周 6 0．6 1±3 9．1 7*8 周 5 2．9 2±3 7．5 8*1 2 周 4 3．6 4±3 6．8 0**E S R（m m/h） C R P（m g/L）4 9．1 1±2 9．0 0 2 8．6 2±1 2．5 3 3 3．2 4±2 8．9 5 1 5．5 5±2 1．0 3**2 7．2 7±2 4．1 6**1 1．6 9±1 8．4 4**8．2 6±5．8 2**△ 9．8 6±1 3．0 3**4 3．6 7±2 2．2 4 2 9．2 3±1 4．3 6 3 8．4 0±2 3．7 3 1 3．8 4±1 5．5 7**3 2．5 3±2 1．3 7*1 1．4 4±1 6．3 7**1 4．2 4±9．1 1** 4．9 6±1．2 1**

2．4 兩組治療前后受試者整體狀況VAS評分、中醫證候積分、DAS28評分及生活質量HAQ評分比較見表4。兩組治療8周、12周，受試者整體狀況VAS評分DAS28評分及生活質量HAQ評分均較治療前明顯降低（P＜0．05）。同時，治療組的受試者整體狀況VAS評分改善情況優于對照組 （P＜0．05）。從治療4周開始，治療組的中醫證候積分較治療前明顯降低，且低于對照組（均P＜0.05）；對照組僅在治療12周，中醫證候積分才較治療前明顯減少（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后受試者整體狀況VAS評分、中醫證候積分、DAS28 評分、HAQ 評分比較（±s）

表4 兩組治療前后受試者整體狀況VAS評分、中醫證候積分、DAS28 評分、HAQ 評分比較（±s）

組 別 時 間 受試者整體狀況V A S評分（m m）治療組 0周 6 5．2 1±1 8．7 1（n＝5 7） 4 周 5 5．8 3±3 1．9 2 8 周 3 9．4 4±1 6．1 7*△1 2 周 3 0．7 0±1 2．7 6*△△對照組 0周 6 2．3 2±1 9．8 0（n＝5 8） 4 周 5 3．0 0±1 6．8 9*8 周 4 6．7 8±1 5．7 8**1 2 周 4 3．3 2±1 5．7 9**中醫證候積分（分）1 4．1 2±4．1 8 6．6 7±2．8 2**△△5．8 5±3．0 0**△△5．7 4±2．0 1**△△1 5．5 2±4．9 2 1 2．4 2±4．8 6 9．8 3±6．1 4 8．0 2±5．4 8*H A Q評分（分）4．3 2±0．1 9 1．3 5±0．5 5 2．9 0±0．0 8 0．8 3±0．3 2 2．5 0±0．0 6**0．2 8±0．2 4**2．1 8±0．0 5**0．2 1±0．1 3**4．1 5±0．8 3 1．5 1±0．3 2 2．5 8±1．0 5* 1．0 5±0．5 8 2．2 0±1．0 6**0．2 0±0．0 3**1．7 9±0．0 7**0．1 5±0．0 8**D A S 2 8評分（分）

2.5 安全性評價 共有132例患者納入安全性分析。治療組有6例發生不良反應，其中4例因出現肝損，1例出現腹瀉，1例出現頭暈脫發，分別在4周、8周后脫落。對照組有7例發生不良反應，考慮與治療藥物肯定有關（2例因白細胞減少，5例因肝損傷），其中2例在8周后退出研究，不良反應于停藥后緩解，其他均未終止試驗，經對癥處理后好轉。兩組不良事件均與雙烏風濕合劑無直接聯系，其發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

RA以關節腫脹、疼痛、僵直、畸形和功能障礙為主要臨床表現，急性發作期則以關節滑膜炎癥加重為主，極易致殘，所以控制疾病的急性發作是其關鍵。在其活動期以寒熱為綱是臨床實用之法。多數醫家認為，早中期以濕熱阻絡、寒濕阻絡、寒熱錯雜證為多見。研究表明，寒濕痹阻型是RA的主要證型之一［9］。經文獻研究發現，RA各型中寒濕痹阻型所占比例較大［10-15］。因此，溫經散寒，祛風除濕，舒筋活絡是針對此證的治療大法。雙烏風濕合劑為上海光華中西醫結合醫院臨床常用有效方劑，主要由制川草烏、忍冬藤、路路通、秦艽、當歸、紅花、延胡索、生地黃、黨參、茯苓等組成。方以制川烏、草烏辛溫散寒、溫經止痛為君藥。配伍忍冬藤祛風通絡、止痹痛；路路通、秦艽通經絡，祛風濕，共為臣藥。當歸、紅花、延胡索等藥活血化瘀止痛；生地黃、黨參、茯苓益氣補血為佐，在祛邪的同時亦扶助正氣。此與婁多峰教授治療痹證的觀點相同［16］。全方共湊溫經散寒、通絡止痛之效，適用于寒濕痹阻型類風濕關節炎。

本研究中筆者對132例寒濕阻絡型類風濕關節炎進行了為期12周的隨機對照研究，結果顯示，在觀察項目中，雖然在ESR、CRP等指標的改善方面，兩組并無明顯差異，但是，治療組的壓痛關節數、晨僵持續時間、受試者整體狀況VAS評分，分別在第8周、12周后改善情況優于對照組 （P＜0.05或P＜0.01），ESR在第12周后治療組優于對照組（P＜0.05）。提示雙烏風濕合劑能有效改善患者僵痛癥狀，降低疾病活動度。兩組中醫證候療效比較，治療組的總有效率為82.46%，優于對照組的65.52%（P＜0.05），而治療組中醫證候積分在第4周就顯著優于對照組（P＜0.01），提示雙烏風濕合劑對于寒濕痹阻型RA確有療效。在藥物安全性方面，兩組中發生的不良事件均與雙烏風濕合劑無直接聯系，均為合并使用的甲氨蝶呤、來氟米特的常見副作用，提示雙烏風濕合劑安全性良好。因此，雙烏風濕合劑治療寒濕痹阻型中度RA安全有效。當前，我國類風濕關節炎的發病率有著逐年上升趨勢，嚴重危害人民群眾的身體健康。自制制劑雙烏風濕合劑療效確切，服用方便，安全性好，值得進一步系統研究和推廣應用。

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