血府逐瘀湯配合rtPA靜脈溶栓對急性腦梗死患者神經功能及血清MMP-3、TIMP-1的影響*

朱云波 馬 征 竇志杰 胡亞軍 趙 亮

（承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000）

急性腦梗死屬于臨床常見腦血管系統疾病，其發病率呈逐年上升趨勢，據統計，在腦血管疾病中，急性腦梗死所占比例高達60%~80%［1］。該病致死率與致殘率較高，治療不及時可導致腦組織壞死，從而引起神經功能缺損，嚴重時危及患者生命安全。目前臨床多采用重組組織型纖溶酶原激活劑 （rtPA）靜脈溶栓治療該病，能夠改善梗死區血液循環和臨床癥狀，減輕腦缺血程度，但該方式溶栓效果有限，再加上半衰期較短，易出現栓塞，且血管再通率較低，整體治療效果欠佳［2］。中醫從整體出發，對急性腦梗死發病機制進行深入研究，并采用辨證論治方式，在改善和治療急性腦梗死方面具有獨特優勢［3］。本研究在rtPA靜脈溶栓治療基礎上聯合血府逐瘀湯治療急性腦梗死患者，取得較好效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準。西醫診斷標準參考《中國腦血管病防治指南》［4］中關于急性腦梗死診斷標準。中醫診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］中關于急性腦梗死的診斷標準。主癥：神識昏蒙、口舌歪斜、共濟失調、眩暈頭痛；次癥：瞳神變化、言語謇澀、飲水嗆咳、氣短懶言；舌脈：舌淡紅、苔薄白、脈弦；同時具備2項及其以上主癥和次癥，再結合舌脈象即可確診為急性腦梗死。2）納入標準：符合西醫、中醫診斷標準者；年齡40～80歲；經醫院倫理委員會批準，患者均知情同意；依從性好，配合本次研究者。3）排除標準：短暫性腦缺血發作、腦寄生蟲病、蛛網膜下腔出血等；對本研究所用藥物過敏者；合并腦部惡性腫瘤、重度消化道出血；嚴重傳染性疾病；糖尿病合并嚴重并發癥患者；患有心、肝、腎等器質性疾病；嚴重造血、代謝、免疫、內分泌等系統原發性疾病；患有智力、精神障礙等影響神經功能缺損評估者；顱內出血史或近期接受外科手術者。

1.2 臨床資料 選取2016年3月至2017年3月承德醫學院收治的急性腦梗死患者122例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組各61例。觀察組男性35例，女性 26 例；年齡 41~80 歲，平均（65.49±10.27）歲；病程 1~5 d，平均（3.64±1.15） d；梗死部位大腦 57 例，小腦3例，腦干1例；合并高血壓14例，高脂血癥9例，糖尿病3例；體質量指數21~32 kg/m2，平均（25.69±2.31） kg/m2。對照組男性 37例，女性 24例；年齡 40~79 歲，平均（65.54±10.23）歲；病程 1~6 d，平均（3.78±1.19）d；梗死部位大腦 56例，小腦 3例，腦干 2例；合并高血壓15例，高脂血癥11例，糖尿病4例；體質量指數 20~31 kg/m2，平均（25.29±2.14） kg/m2。 兩組性別、年齡、病程、梗死部位、合并癥、體質量指數等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均給予健康教育、飲食、運動指導等基礎干預，具體包括詳細介紹急性腦梗死發病機制、治療及預后情況，飲食以清淡、營養為主，重視補充維生素和微量元素，適當運動。對照組在基礎干預上給予rtPA（規格18 mg，山東阿華生物藥業有限公司）靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，于1 min內靜脈推注10%，剩余劑量在1 h內靜脈滴注完畢。用藥期間患者如出現急性血壓上升、嚴重惡心等不良反應，則立即停止治療。治療后1 d后復查顱腦CT，如未出現出血，則口服阿司匹林，每日300 g，每日1次。觀察組在對照組基礎上配合血府逐瘀湯治療，組方：生地黃30 g，桃仁、桔梗、牛膝各15 g，當歸、赤芍、枳殼各12 g，柴胡10 g，川芎、紅花各5 g。上述藥物加水600 mL并浸泡4 h，先使用大火煮沸后改為文火煎至300 mL，分別于早晚飯后服用，每日2次，每日1劑。1周為1療程，共治療4個療程。

1.4 觀察指標 1）中醫證候積分。按照癥狀正常、輕度、中度、重度將主癥記為0~6分，次癥記為0~3分，分值越高，則表明患者癥狀越嚴重。2）臨床療效。根據下述臨床療效判定標準進行統計。3）神經功能。分別于治療前、治療后采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）［6］進行評估，內容包含意識水平、視野、上下肢運動、感覺、構音障礙等11項，總分0~42分，分值越高，則表示患者神經功能缺損越嚴重。4）日常生活能力。分別于治療前、治療后采用日常生活能力量表（ADL）［7］進行評估，內容包含上下樓梯、洗澡、穿衣、平地行走等，總分100分，分值越高，則表示患者日常生活能力越好。5）腦部動脈血流狀況。分別于治療前、治療后采用頭顱超聲診斷儀進行檢測，主要包含血流速度（Vm）、舒張末期血流速度（EDV）以及收縮期峰值流速（PSV）。6）血清基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）、基質金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）水平。分別于治療前、治療后檢測患者血清MMP-3、TIMP-1水平，采集患者空腹時外周靜脈血5 mL，以3000 r/min的速度離心，15 min后分離血清備用，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書執行。

1.5 療效標準 根據臨床癥狀和NIHSS積分對臨床療效進行判定，其中NIHSS積分采用尼莫地平法計算。頭暈、乏力等臨床癥狀完全消失，NIHSS積分減少≥90%，為基本痊愈；頭暈、乏力等臨床癥狀明顯改善，NIHSS積分減少在70%～90%之間，為顯效；頭暈、乏力等臨床癥狀有所改善，NIHSS積分減少為≥30%，＜70%，為有效；頭暈、乏力等臨床癥狀無改善甚至加重，NIHSS積分減少＜30%，為無效。總有效率＝（基本痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1．6 統計學處理 應用SPSS18．0統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，計數資料用“率”描述，用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結 果

2．1 兩組中醫證候積分比較 觀察組治療前后中醫證候積分分別為（27．19±5．36）分、（10．49±3．20）分，對照組治療前后中醫證候積分分別為 （26．38±5．22）分、（13．58±3．25） 分。 治療前兩組中醫證候積分比較差異無統計學意義（P＞0．05），治療后兩組中醫證候積分顯著低于治療前（P＜0．05），且觀察組顯著低于對照組（P ＜ 0．05）。

2．2 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0．05）。

2．3 兩組神經功能和日常生活能力比較 見表2。治療前兩組NIHSS、ADL評分比較差異無統計學意義（P＞0．05）。治療后兩組NIHSS評分顯著低于治療前（P＜0．05），且觀察組顯著低于對照組（P＜0．05）。治療后兩組ADL評分顯著高于治療前（P＜0．05），且觀察組顯著高于對照組（P＜0．05）。

表2 兩組神經功能和日常生活能力比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，△P＜0．05。 下同。

組別 時間N I H S S A D L觀察組 治療前（n＝6 1） 治療后對照組 治療前2 3．5 7±4．1 2 4 9．8 7±5．6 3 1 1．4 8±3．1 7*△ 6 8．3 7±7．3 9*△2 3．4 6±4．2 9 4 9．7 5±5．4 2（n＝6 1） 治療后1 4．6 7±3．2 0* 6 2．4 5±7．2 8*

2．4 兩組腦部動脈血流狀況比較 見表3。治療前兩組 Vm、EDV、PSV 比較差異無統計學意義（P＞0．05）。治療后兩組 Vm、EDV、PSV 顯著高于治療前（P＜0．05），且觀察組顯著高于對照組（P＜0．05）。

2．5 兩組血清MMP-3、TIMP-1水平比較 見表4。治療前兩組血清MMP-3、TIMP-1水平比較差異無統計學意義（P＞0．05）。 治療后兩組 MMP-3、TIMP-1 水平顯著低于治療前（P＜0．05），且觀察組顯著低于對照組（P＜ 0．05）。

表3 兩組治療前后腦部動脈血流狀況比較（cm/s，±s）

表3 兩組治療前后腦部動脈血流狀況比較（cm/s，±s）

組別 時間 P S V V m E D V觀察組 治療前 6 3．5 4±7．3 1（n＝6 1） 治療后 7 2．6 9±7．2 4*△對照組 治療前 6 3．7 5±7．2 4 4 3．2 1±7．1 8 2 7．4 5±5．1 8 5 2．7 6±8．3 1*△ 3 6．5 7±6．3 4*△4 2．5 6±7．3 5 2 7．3 6±5．2 9（n＝6 1） 治療后 6 8．4 6±7．3 8*4 8．3 4±8．1 2* 3 2．4 9±6．2 4*

表4 兩組治療前后血清MMP-3、TIMP-1水平比較（ng/mL，±s）

表4 兩組治療前后血清MMP-3、TIMP-1水平比較（ng/mL，±s）

組 別 時間M M P-3 T I M P-1觀察組 治療前（n＝6 1） 治療后對照組 治療前8 8．1 2±1 4．2 9 2 1 7．4 2±2 5．3 1 5 4．3 5±1 0．1 6*△ 1 7 2．5 9±2 0．1 6*△8 7．6 5±1 4．3 7 2 1 6．5 8±2 5．3 5（n＝6 1） 治療后6 3．2 4±1 2．0 5* 1 9 5．7 3±2 1．5 7*

3 討 論

急性腦梗死屬于臨床常見多發病，多由腦部血液循環障礙，促使腦組織缺血、缺氧，進而引起缺血性壞死所致，此外動脈粥樣硬化也是造成該病的重要原因［8］。 大量研究表明［9］，頸動脈易損斑塊破裂與急性腦梗死的發生存在密切聯系。細胞外基質是血管壁的主要成分，其過度降解可導致斑塊破裂，從而引發急性腦梗死，MMP-3屬于蛋白水解酶，處于激活狀態下時可有效降解細胞外基質中的多種成分，促使斑塊纖維帽變薄并發展為易損斑塊［10］。TIMP-1屬于天然大分子蛋白質，可有效抑制活化的MMP-3，其所含的半胱氨酸殘基通過與MMP離子活性中心發生結合，從而抑制MMPs 與底物結合［11］。 在健康機體內，MMPs/TIMPs 處于動態平衡，二者通過相互作用從而維持細胞外基質穩定性，一旦失衡可加速細胞外基質降解，從而誘發急性腦梗死［12］。

目前臨床多采用rtPA靜脈溶栓治療急性腦梗死，rtPA屬于基因重組溶栓藥物，與纖維蛋白具有較強親和力，作為纖溶酶原激活劑，其不僅能夠激活血栓中纖溶酶原，還能夠不引起系統性纖溶狀態［13］。該藥物可溶解血栓，改善梗死區血液供應狀況，抑制自由基釋放，對梗死區周圍缺血半暗帶功能具有良好改善作用，從而減少腦細胞死亡，提高神經功能［14］。采用靜脈溶栓方式操作較為簡單，但rtPA的半衰期較短，且該方式可降低頸內和大腦中動脈的再通率，整體治療效果欠佳［15］。

中醫學將急性腦梗死歸于 “中風”范疇，《醫林改錯》中指出：中風半身不遂……由于氣虛血瘀；《素問·至真要大論》中論述：諸風掉眩，皆屬于肝；《靈樞·刺節真邪》中指出：虛邪偏客于身半……發為偏枯；《丹溪心法·論中風》中論述：濕土生痰，痰生熱，熱生風也［16］。該病發病機制是外邪侵襲、臟腑失調、氣血紊亂、肝陽暴張、橫竄經脈、猝然昏仆，發為半身不遂。陰陽失調、肝腎陰虛、五志化火、脾失健運、煉液為痰、痰瘀互結、阻于腦竅［17］。該病為本虛標實之證，治療原則是調節臟腑、活血化瘀、益氣補腎。血府逐瘀湯源自于《醫林改錯》，方中生地黃歸于心、肝、腎經，具有養陰生津、活血破瘀之功效；桃仁歸于大腸經，可潤腸通便、舒經活絡；桔梗善宣暢肺氣、益氣化痰；牛膝歸于肝、腎經，具有補肝益腎、益氣活血之功效；當歸可活血化瘀、補血止痛；赤芍善清肝瀉火、清熱解毒；枳殼歸于肺、脾經，具有破氣消痰之功效；柴胡可疏肝解郁；川芎善活血化瘀、補中益氣［18］。上述藥物共奏調節臟腑、活血破瘀、滋肝益腎之功效。現代藥理研究表明［19］，川芎能夠擴張腦血管，解除其痙攣狀態，通過增加腦血流量從而改善血液供應，降低血液黏稠度，改善微循環。當歸可有效抑制血小板活性和聚集，預防血栓形成。桃仁中所含桃仁醇提取物能夠擴張周圍血管，抑制血凝，并增加血流量［20］。紅花能夠增強纖維蛋白溶解，防止血栓形成并促進其溶解，增加腦部血流量。

本研究結果顯示，觀察組中醫證候積分、臨床療效優于對照組，提示rtPA靜脈溶栓聯合血府逐瘀湯治療急性腦梗死患者，可有效改善臨床癥狀，提高治療效果。觀察組NIHSS、ADL評分優于對照組，提示二者聯合有助于提高神經功能和日常生活能力。本研究對腦部動脈血流狀況進行觀察，結果顯示：觀察組Vm、EDV、PSV優于對照組，提示二者聯合可有效改善腦部血流狀況。本研究進一步對與急性腦梗死密切相關的因子進行檢測，結果顯示：觀察組血清MMP-3、TIMP-1水平優于對照組，提示二者聯合可有效改善血清MMP-3、TIMP-1 水平。

綜上所述，采用rtPA靜脈溶栓聯合血府逐瘀湯治療急性腦梗死患者，可有效改善臨床癥狀，提高神經功能和日常生活能力，改善腦部血流狀況，降低血清MMP-3、TIMP-1水平，提高臨床療效。但由于樣本數量限制，本研究結果存在不足之處，今后將重視擴大研究樣本數量進行深入研究。

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