阿帕替尼聯合卡培他濱治療非三陰性乳腺癌晚期1例

潘泉蓉，李改麗

1病例資料

患者，女，63歲。因刺激性干咳半年，加重伴氣緊、納差1月，于2016年2月14日首次入院。既往右側乳腺間歇性刺痛10余年，未就診。右側乳腺皮膚潰爛1年，未診治，家族中有肺癌、肝癌病患者。入院查體：右側乳腺見一大小約8×8cm皮膚潰爛，其間散在菜花樣增生組織，惡臭，潰瘍周圍組織紅腫、質硬，壓痛明顯，潰爛組織輕觸及出血。右側腋窩見一錐形結節，質硬。左側乳腺未觸及結節、壓痛。門診胸部CT提示：1、雙肺散在大小不等結節影，提示轉移灶可能；2、右側乳腺區團塊影，右腋窩區結構不清，左腋窩淋巴結腫大；3、多部位、多處骨質破壞，骨轉移可能；4、肝內散在團片低密度影，多系轉移灶。見圖1、2。

圖1：用藥前肺多個轉移病灶

圖2：用藥前腋窩淋巴結轉移病灶

圖3：2016年4月腹部增強CT見肝臟多個轉移病灶

入院后，乳腺超聲提示：1、右側乳腺結構紊亂，內異常不均質回聲區，考慮乳腺Ca；2、右側乳腺肌層前方淋巴結腫大；3、雙側腋窩淋巴結腫大。腹部超聲提示：1、肝內多發實性占位回聲，考慮肝Ca。頭顱MRI提示：1、掃及左側額顳部鄰近骨質轉移可能。脊柱MRI提示：1、頸、胸、腰、骶椎多發椎體及部分附件考慮骨轉移。腫瘤標志物檢查結果：癌胚抗原14.54ng/mL、糖類抗原125 57.90U/mL、糖類抗原153 219.50U/mL、糖類抗原199 10.20U/mL。右側乳腺局部組織活檢提示：侵潤性導管癌；免疫組化癌細胞：P53(+)、ER(++)、PR(-)、Ki-67(+，10%)、C-erbB-2(++)、EGFR(+)、CK5/6(+)、E-Cadherin(++)、P120包膜(+)。明確診斷：右側乳腺癌伴肺、骨、肝、淋巴結轉移。因患者腫瘤晚期，ZPS評分4分，無手術切除指征。于3月1日起，患者開始接受甲磺酸阿帕替尼片 0.5g口服1/日 (定時、連續服用) + 卡培他濱片 1.0g口服2/日(用2周停藥1周，后因腹瀉，間斷延長停藥間歇時間)聯合治療，并同時行乳腺局部放療治療 (3D-CRT:5800CGY，分28次放射治療)。

2016年4月12日胸部、上腹部增強CT提示：1、雙肺散在大小不等結節影，提示轉移灶可能，較前2016-02-14片病灶減少變淺；2、右側乳腺區團塊影，較前片范圍縮小；3、肝轉移灶或其他；4、雙側部分肋骨，胸骨、多個胸腰椎轉移可能。腫瘤標志物：癌胚抗原5.74ng/mL、糖類抗原125 16.6U/mL、糖類抗原153 66.4U/mL、甲胎蛋白3.96ng/mL、糖類抗原199 11.6U/mL。見圖3.

患者服藥期間出現可控制高血壓、心累、氣促、納差、乏力、蛋白尿不良反應，后因心累、氣促癥狀加重不能耐受，2017年1月停藥。

2治療效果觀察

該患者使用阿帕替尼約10個月時間。治療期間，部分緩解(partialremission，PR)3個月，疾病穩定(stabledisease，SD)7個月，無進展生存期(progressivedisease，PFS)10個月。ZPS評分2分。2017年1月19日行胸部、腹部增強CT提示：1、雙肺散在小結節影，提示轉移灶可能，較前片變化不大；2、肝實質內見數個低密度團塊影，提示轉移灶可能，較2016.04.13日片病灶減少、部分病灶縮小；3、多處骨轉移。腫瘤標志物：癌胚抗原5.18ng/mL、糖類抗原125 21.7U/mL、糖類抗原153 43.3U/mL↑、糖類抗原199 24.8U/mL。見圖4、5、6。

圖4：2017年1月胸、腹部增強CT見：肝轉移病灶減少、縮小

圖5：2017年1月胸、腹部增強CT見：肺轉移病灶明顯減少、縮小

圖6：2017年1月胸、腹部增強CT見腋窩轉移淋巴結縮小

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1]，是發生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。目前乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤[2]。新生血管為腫瘤的生長和發展提供了必要的條件，腫瘤血管的生成與腫瘤的發生和發展關系密切[3]。血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)及其血管內皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)介導的信號傳導通路在調控腫瘤血管生成過程中發揮重要作用[4]。目前發現的VEGFRs家族成員有VEGFR—l(FLT—1)、VEGFR一2(KDR/Flk—1)和VEGFR一3(FLT一4)[5]。VEGFR-2主要表達于內皮細胞，在調節細胞有絲分裂、血管生成及增強VEGF的彌散中起重要作用[6]。阿帕替尼是一個高度選擇性地作用于VEGFR-2的分子靶向藥物[7]。藥效學研究表明，該化合物可通過抑制VEGFR-2絡氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)與其受體結合后的信號傳導，抑制腫瘤血管生成，達到控制腫瘤進展的治療效果[8]。

卡培他濱是一種新型口服氟尿嘧啶類藥。已廣泛應用于乳腺癌患者的化療中。該藥以原藥形式在胃腸道內快速被吸收。通過三種酶代謝后以5-氟尿嘧啶的方式使其發揮抗腫瘤作用。卡培他濱代謝中所需的胸苷磷酸化酶，其濃度在腫瘤組織內高于正常組織，且卡培他濱還具有高度靶向性，故在提高乳腺癌治療效果的同時還可以減少毒副作用對正常組織的影響。

該患者為非三陰性乳腺癌，就診時已多處轉移，無手術治療機會。有效治療方法僅有化療、內分泌治療、靶向治療。采用甲磺酸阿帕替尼片+卡培他濱片對患者進行聯合治療，效果明顯。患者總體生活質量較好，反應小，潰爛面積無擴大，周邊開始結痂，分泌物減少。目前已有多項臨床研究結果顯示阿帕替尼單用或聯合化療用于胃癌、食道癌、肝癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤均有不同程度的療效。且患者可以在家接受治療，治療期間無頻繁惡心、嘔吐、脫發、骨髓抑制等嚴重不良反應，做到以人為本的醫療理念。可供晚期腫瘤一般情況欠佳的患者參考。

[1]ALTHUISMD，DOZIERJM，ANDERSONWF,eta1．Globaltrendsinbreastcancerincidenceandmortality1973—1997[J]．IntJEpidemiol, 2005, 34(2)：405-412．

[2]張榮, 王巖. 乳腺X線立體定位細針引導切檢術的臨床應用分析[J]. 臨床檢驗雜志:電子版, 2016, 5(4):226-228.

[3]王志東，楊 軍，李宗芳．腫瘤抗血管生成靶向治療[J]．中國實用外科雜志，2010, 30(7):613-615.

[4]涂艷, 彭楓. 阿帕替尼治療惡性腫瘤的臨床研究進展[J]. 中國腫瘤臨床, 2016, 43(12):545-548.

[5]DINGJF,CHENXY,DAIXJ,eta1．Simultaneousdeterminationofapatinibanditsfourmajormetabolitesinhumanplasmausing1iqMdchromatography—tandemmassspectrometryanditsappicationtoapharmacokineticstudy[J]．JChromatogrB, 2012, 895: 108-115．

[6]KOCHS,TUGUESS,LIX,etal.Signaltransductionbyvascularendothelialgrowthfactorreceptors[J].BiochemJ, 2011, 437(2):169-183.

[7]彭秋霞, 范娟, 韓云煒. 阿帕替尼治療惡性腫瘤的研究進展[J]. 西南軍醫, 2017, 19(2):176-179.

[8]王曉蕊, 汪旭, 史業輝,等. 阿帕替尼治療晚期難治性三陰性乳腺癌的臨床療效觀察[J]. 中國腫瘤臨床, 2017, 44(15):769-772.