兒童EB病毒相關性疾病及診療進展

郝紅 黃士紅 楊志云

【摘要】Epstein-Barr病毒（EBV）是一種常見的皰疹病毒，兒童普遍易感，感染后可導致多種疾病。除了臨床上常見的傳染性單核細胞增多癥外，還可見慢性活動性EBV感染、EBV感染相關噬血細胞綜合征、X-連鎖淋巴細胞增殖綜合征及相關的腫瘤性疾病等。隨著對EBV研究的不斷深入及各相關學科的認知拓展，這些疾病也將得到有效的預防及治療。

【關鍵詞】兒童；EBV感染；相關疾病；診療

【中圖分類號】R72 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.28..02

Epstein-Barr病毒（EBV）是1964年由Epstein和Barr等人在一個非洲患者體內發現的[1]。EBV廣泛存在，大部分的人均存在EBV的隱性感染，并建立了EBV終生潛伏狀態感染[2]。近年來，我國兒童原發性EBV感染的年齡雖然較20世紀80年代有所延遲，但青少年EBV抗體陽性轉化率扔達90%以上。臨床上多種疾病與EBV感染均有密切關系，它可引起機體幾乎所有臟器和組織相關。隨著近幾年有關EBV感染治病的報道越來越多，本文就將其相關疾病及最新診療進展進行詳細闡述。

1 傳染性單核細胞增多癥

傳染性單核細胞增多癥（infectious mononucleosis，IM）是一種良性自限性疾病，其發生與EBV感染有密切關系。在學齡前及學齡期兒童中較常見。在發達國家，95%的成年人感人過EBV，50%的人在1-5歲時感染過EBV，1歲以內很少感染。研究認為，在IM的發病過程中EBV起了主要的參與作用。當患兒的免疫功能正常時，體內B細胞產生大量增殖，從而激活T細胞促使T細胞介導的免疫反應以清除靶細胞。研究證實，IM急性期指當EBV感染B細胞后其抗原性發生改變，導致T細胞的強烈反應，并可直接對抗已感染EBV的B細胞，從而達到清除B細胞的免疫狀態[3]。

IM的在臨床上主要表現為發熱、咽峽炎、淋巴結腫大等三大主要癥狀[4]；其他還可見眼瞼水腫、肝脾腫等，極少數的患兒還伴有皮疹、神經系統受累，表現為腦膜炎、周圍神經炎等。由于IM是一種自限性疾病，多持續6周，大部分預后良好，少數患兒可出現噬血細胞綜合征等嚴重并發癥或疾病遷延而轉為慢性EBV感染[5]。

該病病死率為1-2%，目前臨床上治療多包括一般治療、抗病毒、免疫調節、激素及預防并發癥等。也有研究認為抗病毒作用不敏感，雖可降低病毒拷貝次數，但并不能縮短病程及控制癥狀。

2 慢性活動性EBV感染

慢性活動性EBV感染（chronic active EBV infection，CAEBV）指的是IM患兒癥狀逐漸好轉，而在先天性免疫性缺陷時在機體內持續復制或者原本處于處于潛伏狀態的EBV再次被激活并大量復制導致IM癥狀持續或退而復現的一種現象。CAEBV是一種EBV感染細胞的克隆增生性疾病，多發于亞洲國家。CAEBV多見于12歲以下的兒童，無性別差異，成人發病較兒童少[6]。

EBV可侵犯不同類型細胞，根據其侵犯細胞類型可分為T細胞型、B細胞型、NK細胞型及混合型，T細胞型、NK細胞型對發生于亞洲國家，而B細胞型常見與西方國家。至今為止，CAEBV的發病機制尚不完全清除。既往研究認為：患兒體內存在針對EBV裂解期抗原的抗體，該抗體滴度升高和（或）外周血及組織中病毒DNA拷貝數升高，可推斷出CAEBV發病過程中存在受EBV感染的細胞的異常增生和病毒復制[7]。

CAEBV病情復雜，臨床特點多樣化，其中大部分患兒表現為肝脾腫大，持續性發熱，淋巴系統疾病肝損害以及血小板減少、貧血等血液系統疾病；少部分CAEBV患兒可伴蚊蟲叮咬過敏疤和水痘樣皰疹[8]。

針對CAEBV的診斷，各個國家和地區均不同，目前我國使用的是近年我國中華醫學會兒科學分會感染組提出的兒童CAEBV感染的新診斷標準：滿足以下三條即可診斷：（1）IM類似癥狀持續或反復發作3個月以上；（2）感染及引起組織病理損害的證據，滿足下列條件之一：a.血清EV抗體滴度異常增高；b.外周血單個核細胞中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/μgDNA，或血清/血漿EBV-DNA陽性；c.受累組織中的EBV-EBERs或EBV-LMP1化學染色陽性；d.外周血細胞中檢出EBV-DNA；（3）排除目前已知自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述癥狀[9]。

針對CAEBV的治療，研究發現阿昔洛韋、IFN-α等抗病毒治療對CAEBV無明確療效；也有研究認為糖皮質激素和環孢素等的聯合短期應用可緩解CAEBV的癥狀，臨床上也曾廣泛應用，但不能治愈。IFN-α、IFN-γ作為免疫調節手段也曾應用于臨床，據認為可緩解癥狀，但由于病人數量少，缺乏遠期訪問，具體效果有待觀察。還有研究認為某些化療藥物如長春新堿等可短期內緩解癥狀，但也不能治愈。造血干細胞移植是目前研究重點，有學者認造血干細胞移植是治愈CAEBV的方法，但其相關風險也需注意。該病預后差，多合并HLH、器官衰竭等嚴重并發癥。

3 X-連鎖淋巴組織增生性疾病

X-連鎖淋巴組織增生性疾病（X-linked lymphopro-liferative disease XLP）是一種極少見的，機體免疫缺陷受損而引起的一類疾病，該病的發生于EBV密切相關。該病首次被報道是在1975年，多為男性發病，每100萬個男性中有1-2例。目前發現3種遺傳學突變：（1）臨床上最常見的類型是SH2D1A，位于Xq25，多見于80%的患兒。其4個外顯子編碼淋巴細胞活化的表面信號分子（SLAM）的相關蛋白（SAP），當機體受到EBV侵襲時，引起SPA的減少，使B細胞、T細胞自然殺傷細胞等細胞免疫活性降低，淋巴細胞出現惡性克隆增生。（2）X-連鎖凋亡抑制因子（XIAP）該因子具有抑制淋巴細胞凋亡的作用，該因子的缺乏可導致細胞毒性和病毒清除能力受損。（3）白細胞介素2誘導的T細胞激酶（ITK）編碼的基因不變導致ITK的SH2結構域不穩定，進而影響ITK功能發揮。

XLP起病急，進展快，主要表現為爆發性的IM，噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）、異常丙種球蛋白血癥、淋巴組織惡性腫瘤等，少數患兒可見再生障礙性貧血、血管炎等病變。XLP臨床特點復雜，不易被診斷，死亡率高，大部分患兒多在治療過程中出現各種并發癥而死亡，因此臨床上早診斷、早治療更加重要。

研究認為目前尚未研發出針對XLP的可治愈的治療方案。臨床上常用的主要對表現為再生障礙性貧血、淋巴瘤的患兒予以相應的免疫治療及化療等的對因治療以及對于有家族遺傳病史的患兒定期使用提高免疫力的藥物（如免疫球蛋白）等的對癥治療。近年來造血干細胞移植的成熟，對XLP治療有了更進一步的提高。

4 EBV相關噬血細胞性淋巴組織增生癥

EBV相關性噬血細胞性淋巴組織增生癥（EBV-associated hemophagocytic lymphohisti ocytosis EBV-HLH）是一類極罕見的，由活化的淋巴細胞增生引起的多系統、多器官炎癥反應的臨床綜合征。HLH又可分為2種臨床類型：原發性HLH和繼發性HLH。研究者認為HLH的主要發病機制是由于NK細胞和細胞毒性T細胞被病毒感染，導致其功能缺陷、異常增生，釋放大量細胞因子以及巨噬細胞集落因子，最終引起多器官炎癥反應和組織細胞損傷。

EBV-HLH主要的臨床特點是發熱、肝脾腫大、血細胞減低、高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白血癥等；少數病人還可有黃疸、水腫、貧血等嚴重并發癥。臨床上EBV-HLH病死率極高，因此及早發現、及早治療對患兒的存活率有極大臨床意義。

關于EBV-HLH的診斷，我國采用的是根據2004年國際組織細胞學制定的HLH/HPS診斷標準修改的（符合以下1條則診斷成立）：（1）分子生物學診斷符合HLH；（2）符合以下8條中的5條：a.高熱；b.脾腫大；c.全血細胞減少，累計≥2個細胞系，Hb<90 g/L；d.高甘油三酯血癥和（或）低纖維蛋白原血癥；e.骨髓、淋巴系統霍金可見吞噬血細胞現象，且無其他惡性疾病的表現；f.NK細胞活性降低；g.鐵蛋白≥500μg/L；h.可溶CD25≥2400 U/L；而確診EBV-HLH則需要符合2個條件：一個是符合HLH的診斷標準；另一個是要有EBV的感染證據。

EBV-HLH起病后病情進展快，后果嚴重，所以一旦臨床確診應立即治療。除了常見的對癥治療、支持和抗感染治療外，化療和造血干細胞移植的廣泛應用使患兒的生存率顯著提高，因此成為近幾年治療該病的重點臨床方案。

5 EBV相關腫瘤性疾病

EBV是一種重要的腫瘤相關病毒，與人類各種腫瘤均有密切關系，如伯基特淋巴瘤（BL）、霍奇金淋巴瘤（HL）、T/NK細胞淋巴瘤以及鼻咽癌（NPC）等。

（1）伯基特淋巴瘤（Burkitts lymphomas BL）BL是一種惡性度極高的B細胞腫瘤，最早是在非洲兒童體內發現的。該病在非洲多發于南北緯10°之間的赤道地區，3-12歲的兒童多發。

該病在我國BL多發于東南沿海等地，主要表現為急性白血病的形式，多累及頜骨及面部骨，導致面部畸形，腹腔臟器如回腸、空腸等也可受累。其主要的治療方案是化療為主，輔以放療；化療多采用CHOP方案或者EPOCH-R方案。

（2）霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma HL）HL同樣是一種B細胞來源的惡性腫瘤。臨床上把HL分為兩種類型：經典型HL和結節硬化型HL。其中經典型HL與EBV的感染密切相關，EBV陽性的HL主要是兒童和老人，尤其是老人。這些EBV感染后表現為潛伏感染型，即表達EBER、EBNA-2和LMP-1、LMP-2，能誘導活化核轉錄因子，在HL患兒的RS細胞形成中其重要作用。

HL最早表現為淋巴結腫大，或疼痛等，晚期還可累及淋巴結外器官，少部分可出現發熱、盜汗等癥。治療上，臨床上放療和化療的廣泛應用使HL成為了可治愈性腫瘤。同時放化療還可引起畸形等其他問題，因此對于能治愈的HL，治療效果和保證生活質量同樣值得關注。

綜上所述，在我國EBV多易感染3～5歲的兒童，由于兒童機體免疫機制尚不成熟，極易導致多種臨床疾病，且臨床表現個體差異較大，侵犯器官較多，兒童對相關病史及癥狀的陳述不清等都給臨床診斷和治療帶來了諸多不便。因此臨床醫生需要重視兒童EBV感染及其相關疾病的診斷和治療。

參考文獻

[1] Gulley ML，Tang W.Laboratory assays for Epstien-Barr virus-related disease[J].JMolDiagn，2008，10（4）：279-292.DOI：10.2353/jmoldx.2008.080023.

[2] Luzuriaga K，Sullivan J L.Infectios mononucleosis[J].N Engl J Med，2010，362（21）：1993-2000.

[3] Hislop AD，Palendira U，Leese AM，et al.Impaired Epstein-Barr virus specific CD8+T-cell function in Xlinked lymphoproliferative disease is restricted to SLAM family-positive B-Cell targets[J].Blood，2010，116（17）：3249-3257.

[4] 胡亞美，江載芳，申昆玲，等.諸福棠實用兒科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2015：916-919.

[5] Luzuriaga K，Sullivan J L.Infectios mononucleosis[J].N Engl J Med，2010，362（21）：1993-2000.DOI：10.1056/NEJMcp1001116.

[6] 黃 璨，呂 瑋.成人慢性活動性EB病毒感染3例并文獻復習[J].中國臨床醫生，2014，42（3）：38.

本文編輯：李 豆