七氟醚對肝臟缺血再灌注損傷所致術后認知功能變化的影響

高 培，李元海，王義橋，郝利娜

肝臟手術時為減少出血，肝門阻斷是常用的手段，在解除肝門阻斷恢復血流灌注后，常會造成肝臟缺血再灌注損傷(hepatic ischemia reperfusion injury,HIRI)。HIRI可導致肝臟組織變性壞死、肝功能下降，同時可對遠隔器官產生影響。研究[1]表明，HIRI可釋放大量炎性介質，是發生術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)的重要危險因素。七氟醚是目前廣泛應用于臨床的吸入麻醉藥，有報道[2-3]稱其對機體多個臟器功能均具有保護作用。該研究擬探討七氟醚靜吸復合麻醉對肝臟部分切除術中HIRI及其所致術后認知功能變化的影響。

1 材料與方法

1.1病例資料該研究已獲安徽醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，并與患者或親屬簽署知情同意書。選擇擇期行肝臟部分切除術的患者40例，入選標準：年齡45～65(53.33±11.49) 歲， ASA Ⅱ～Ⅲ 級，肝功能分級A級，心功能Ⅱ～Ⅲ 級，簡易智能量表(MMSE)>23分，術中均需行第一肝門阻斷，阻斷時間<30 min，預計手術時間2～4 h。排除標準：患者合并有嚴重肝腎功能障礙，患有中樞神經系統和心理疾病及合并腦血管疾病，服用鎮靜劑、抗抑郁藥及精神活性藥物濫用史，酗酒，有嚴重的視力、聽力障礙或因其他原因不能配合完成認知功能測試者，手術時間<2 h或>4 h。實驗分組：采用隨機數字表法，將患者分為兩組，實驗組：采用七氟醚靜吸復合麻醉，對照組：采用全憑靜脈麻醉。

1.2麻醉方法患者術前禁食禁飲8～12 h，術前1 d行神經心理學組合測試(neuropsychological tests,NPT)。入室后常規監測心電圖(ECG)、血壓(BP)、心率(HR)、脈搏氧飽和度(SpO2)，監測腦電雙頻指數(bispectral index,BIS)，局麻下行左橈動脈和右頸內靜脈穿刺置管監測平均動脈壓(MAP)，中心靜脈壓(CVP)，鼻溫探頭監測體溫。麻醉誘導：咪唑安定(江蘇恩華藥業集團有限集團)0.03 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福制藥有限公司)0.4～0.5 μg/kg、丙泊酚(美國阿斯利康制藥有限公司)靶控輸注(target controlled infusion,TCI)逐級遞增1～2 μg/ml、順式阿曲庫銨(恒瑞醫藥股份有限公司)0.2 mg/kg，肌松完全、BIS穩定維持45～60后行氣管內插管，接麻醉機(美國Drager公司，Fabius/pius型)機械通氣，參數設置：潮氣量(tidal volume,VT) 8～10 ml/kg，吸呼比(I ∶E) 1 ∶2，呼吸頻率(RR) 10～12 次/min，維持呼吸末二氧化碳分壓(PETCO2)在4.66～5.33 kPa。麻醉維持：對照組予以全憑靜脈麻醉，丙泊酚靶控輸注(TCI) 1.5～2.5 μg/ml，維持BIS值45～60，持續泵注瑞芬太尼(宜昌人福制藥有限公司)0.2 μg/(kg·min)，間斷追加順式阿曲庫銨，實驗組同時予以持續吸入2%七氟醚(日本丸石制藥株式會社)，手術結束前30 min停止，調整丙泊酚和瑞芬太尼血藥濃度，維持BIS值在45～60。術中予以鼓風機保溫、液體加溫，維持體溫36 ℃左右。術后鎮痛：手術結束前10 min接靜脈自控鎮痛泵，配方為舒芬太尼4～4.5 μg/kg+生理鹽水至150 ml，維持VAS評分<3分。循環管理：兩組患者誘導期予以復方乳酸鈉林格液6～8 ml/kg，在肝臟切除術過程中，維持CVP<0.49 kPa。術中維持血壓波動在基礎值的±20%，當血壓上升超過基礎值的20%或SBP>21.28 kPa時，予以尼卡地平0.2～0.4 mg單次靜脈推注；下降超過基礎值的20%或MAP<8.645 kPa時，予以去氧腎上腺素40～80 μg單次靜脈推注；若HR<45 次/min，予以阿托品0.3 mg單次靜脈推注，必要時重復。術畢將患者送入麻醉恢復室(postanesthesi care unit,PACU)，達拔管指征即拔除氣管導管，Steward評分6分時送回病房。

1.3觀察指標① 患者的性別、年齡、ASA分級等一般資料；② 記錄麻醉誘導前(T1)、麻醉誘導后(T2)、肝門阻斷前(T3)、阻斷后10 min(T4)、阻斷開放時(T5)、開放后30 min(T6)、手術結束時(T7)等時間點的MAP、HR、CVP；③ 記錄肝門阻斷時間、手術時間、術后拔管時間、PACU停留時間、下床活動時間和術后住院天數；④ 留取靜脈血檢測術前及術后 1、3、7 d肝功能指標谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉氨酶(aspartate transaminase,AST)；⑤ 分別于手術前1 d、術后7 d由同一位醫師進行NPT，參照Murkin et al[4]研究推薦的測試項目，選取以下7項組合測試：Hopkins言語學習測試、簡要視覺空間記憶測試、循跡連線測試A/B、順/逆背數字廣度測試、數字-符號替換測試、詞語延遲記憶、圖形延遲記憶。

本研究的開始前期工作中，選擇40例健康志愿者為非手術正常對照組，男女不限，年齡45～65(55.21±10.38) 歲，要求體重指數須在正常范圍內，心功能分級Ⅰ～Ⅲ 級，肝功能A級，MMSE評分>23分，無藥物成癮史、無精神病史；對其進行2次上述7項NPT組合測試，間隔測試時間為7 d，計算測評的均數和標準差。

采用ISPOCD推薦的“Z計分法”判定POCD，Z=(術后較術前的變化值﹣非手術正常對照組變化值的均數)/非手術正常對照組變化值的標準差。按照規定，Z≥1.96為該項評分非正常下降，有2項以上評分≥1.96或各單項測試累加值≥1.96，即認為發生POCD，計算POCD的發生率。

本研究主要的觀察指標為POCD的發生率，次要觀察指標ALT、AST、術后拔管時間、PACU停留時間、下床活動時間、術后住院天數。

2 結果

2.1一般資料兩組患者性別比例、年齡、體質量、ASA分級、肝門阻斷時間、手術時間差異無統計學意義，見表1。

2.2血流動力學比較兩組患者各時間點的MAP、HR、CVP差異無統計學意義，見表2。

2.3肝功能指標與術前比較，術后1 d對照組ALT、AST濃度明顯升高(F=101.470,F=96.609,P<0.05)，實驗組ALT、AST濃度明顯升高(F=92.893,F=85.540,P<0.05)；與對照組比較，實驗組術后1、3、7 d的ALT和AST濃度明顯降低(P<0.05)，見表3。

2.4術后恢復情況與對照組比較，實驗組術后拔管時間、PACU停留時間略短，但差異無統計學意義，下床活動時間、術后住院天數明顯縮短，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

2.5神經心理學測試與對照組比較，實驗組Hopkins言語學習測試-修正、循跡連線測試A、循跡連線測試B、詞語延遲記憶術前與術后成績差值明顯升高(P<0.05)，其他測試項目差值無統計學意義，見表5。根據Z值計算結果，本實驗中，實驗組有2例Z值≥1.96，而對照組有6例Z值≥1.96，實驗組和對照組的POCD發生率分別為10%和30%，對照組患者POCD的發生率明顯高于實驗組(P<0.05)。

3 討論

肝門阻斷被廣泛應用于肝臟手術中，可減少術中出血，清晰術野。HIRI常會造成術后肝功能損傷、免疫功能低下，甚至出現肝衰竭等嚴重并發癥，可能的機制有氧自由基釋放、鈣超載、中性粒細胞聚集、炎癥因子的釋放等[5]。如何減輕肝臟的缺血再灌注損傷是臨床研究熱點。吸入麻醉藥如異氟醚或七氟醚已被證實，可減輕心肌功能障礙，抑制心肌缺血后再灌注引起超微結構異常[6]。肝門阻斷前予以吸入一定量的七氟醚并洗脫后，可以降低患者術后ALT、AST及 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6) 等炎性因子水平，抑制 活性氧(ROS) 的產生，促進白介素-10(IL-10)等抗炎因子的表達和活化，從而減輕HIRI[7]。七氟醚幾乎以原型通過肺直接清除，同時七氟醚的使用可減少靜脈全麻藥物的用量，減輕了肝臟毒性和負擔。

表1 兩組患者一般情況、肝門阻斷時間、手術時間比較(n=20)

表2 兩組患者血流動力學比較 (n=20，±s)

表3 兩組患者術前及術后1、3、7 d肝功能指標的比較(n=20，±s)

與術前比較：*P<0.05；與對照組比較：#P<0.05

表4 兩組患者術后恢復情況的比較(n=20，±s)

表5 兩組患者術前和術后7 d NPT結果的比較(n=20，±s)

與對照組比較：*P<0.05

本研究中，兩組患者肝功能指標ALT、AST于術后明顯升高，于術后3 d達到高峰，以后開始下降，表明短時間的肝門血流阻斷即會造成缺血再灌注損傷。兩組間術后比較，實驗組顯著低于對照組。本研究中，實驗組術后下床時間和術后住院天數明顯短于對照組。這充分說明七氟醚靜吸復合麻醉可減輕HIRI，促進患者術后快速康復。

HIRI是全身性反應，可造成多個遠隔器官的功能障礙，如肺、腎臟、心臟，尤其是大腦。研究[8]表明，肝臟缺血再灌注可造成TNF-α相關的急性肺損傷和心肌損傷。肝臟缺血再灌注時，外周炎癥介質通過多種途徑進入中樞神經系統，遷移到海馬，研究[9]表明，海馬集中了大量炎性細胞因子的受體，這些受體被激活可抑制長時程增強作用，同時ROS的激活使膜功能受損從結構上干擾長時程增強作用形成，可能誘發患者POCD的發生。在一項動物實驗中，缺血再灌注組大鼠在水迷宮實驗中的定位巡航逃避潛伏期及空間探索時間明顯比對照組長，且有缺血時間依賴性，表明HIRI對老年大鼠的學習記憶產生影響[10],致小鼠術后認知功能障礙持續10 d左右，且這種認知功能障礙具有可逆性[11]。

目前，POCD的發病機制尚不清楚，一般認為主要涉及中樞神經、內分泌和免疫三大系統的功能紊亂[12]。臨床上對POCD的診斷尚無公認的標準，目前主要依靠神經心理學測試。本研究中，參照Murkin et al[4]的研究推薦的測試項目，選取7項組合測試，涉及記憶力、注意力、空間知覺、視覺運動、思維轉換能力和延遲記憶。神經心理學測試選擇在術后7 d進行，既可避免在術后早期患者麻醉藥物未完全代謝的影響，其次，術后急性疼痛常發生在48 h內，疼痛可能影響患者的情感、心理狀態，使不能配合完成測試，同時可避免與早期瞻妄狀態的混淆。同時，本研究采用Z計分法來評定神經心理學測試結果，可更有效地控制測量誤差和練習效應。本研究中，對照組發生POCD的患者有6例，而在實驗組中，發生POCD的僅有2例，提示七氟醚靜吸復合麻醉可減輕HIRI所致POCD的發生。

綜上所述，七氟醚靜吸復合麻醉用于肝臟部分切除術時，可減輕HIRI，減少再灌注損傷所致POCD的發生，加快患者恢復，縮短住院時間。大樣本研究及患者術后更長時間的認知情況有待進一步研究。

[1] Rosczyk H A,Sparkman N L,Johnson R W. Neuroinflammation and cognitive function in aged mice following minor surgery [J]. Exp Gerontol,2008,43(9):840-6.

[2] Ferrando C,Aguilar G,Piqueras L,et al. Sevoflurane,but not propofol,reduces the lung inflammatory response and improves oxygenation in an acute respiratory distress syndrome model: a randomised laboratory study[J]. Eur J Anaesthesiol,2013,30(8):455-63.

[3] Xie H,Zhang J,Zhu J,et al. Sevoflurane post-conditioning protects isolated rat hearts against ischemia-reperfusion injuryviaactivation of the ERK1/2 pathway[J]. Acta Pharmacol Sin,2014,35(12):1504-13.

[4] Murkin J M,Newman S P,Stump D A,et al. Statement of consensus on assessment of neurobehavioral outcomes after cardiac surgery[J]. Ann Thorac Surg,1995,59(5): 1289-95.

[5] Wang C,Chen K,Xia Y,et al. N-acetylcysteine attenuates ischemia-reperfusion induced apoptosis and autophagy in mouse liverviaregulation of the ROS/JNK/Bcl-2 pathway[J]. PLoS One,2014,9(9):e108855.

[6] Mullenheim J,Ebel D,Fr?ssdorf J,et al. Isoflurane preconditions myocardium against infarctionviarelease of free radicals[J]. Anesthesiology,2002,96(4):934-40.

[7] Linecker M,Limani P,Botea F,et al. A randomized,doubleblind study of the effects of omega-3 fatty acids (Omegaven) on outcome after major liver resection[J]. BMC Gastroenterol,2015,15(1):102.

[8] Gedik H S,Korkmaz K,Erdem H,et al. Protective effect of heparin in the end organ ischemia/reperfusion injury of the lungs and heart[J]. J Cardiothorac Surg,2012,7(15): 123.

[9] De P R,Beckhauser T F,Hernandes M S,et al. LTP and LTD in the visual cortex require the activation of NOX2[J]. J Neurosci,2014,34(38): 12778-87.

[10] Wang Y Q,Wu W W,Wang L K,et al. Influence of hepatic ischemia-reperfusion on postoperative spatial cognitive function in mice[J]. Ggnet Mol Res,2014,13 (3): 5767-77.

[11] 鄔薇薇,李元海,張海涅,等. 肝臟部分缺血/再灌注損傷對小鼠術后認知功能的行為學影響[J]. 安徽醫科大學學報,2011,46(8): 750-4.

[12] Lombard F W,Mathew J P. Neurocognitive dysfunction following cardiac surgery[J].Semin Cardiothorac Vasc Anesth,2010,14(2):102-10.