孟魯司特鈉聯合維生素D輔助治療呼吸道合胞病毒毛細支氣管炎的療效觀察

沈 楊，羅菲菲，王亞亭，胡 鵬

毛細支氣管炎是嬰幼兒時期常見的下呼吸道感染性疾病[1]，主要由呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus , RSV)感染引起[2]，臨床表現為咳嗽、喘憋、低熱、呼吸困難等。國內外研究[3]已證實白三烯是引發(fā)喘息的重要炎癥介質之一，與RSV感染毛細支氣管炎的發(fā)生發(fā)展及病情嚴重程度密切相關[4]，在毛細支氣管炎治療中應用特異性半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes, CysLTs)受體阻滯劑可減輕炎癥反應、緩解臨床癥狀[5]。

杜秋影 等[6]研究發(fā)現毛細支氣管炎患兒幾乎均伴有維生素D缺乏，補充維生素D可有效緩解喘憋癥狀、縮短病程。該研究通過孟魯司特鈉和維生素D的聯合治療，觀察RSV毛細支氣管炎患兒血清CysLTs、尿白細胞三烯E4(leukotriene-4，LTE4)、血清25羥化維生素D3[25(OH)D3]水平以及臨床癥狀緩解情況，為臨床治療提供依據。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2015年3月～2017年3月因毛細支氣管炎入住安徽省兒童醫(yī)院且RSV抗原檢測陽性患兒共212例，按隨機數字表法隨機分為常規(guī)治療組(A組)50例、孟魯司特鈉片組(B組)53例、維生素D組(C組)55例和孟魯司特鈉片聯合維生素D組(D組)54例。所有患兒年齡在2個月～1歲，其中A組男26例，女24例，年齡(5.79±3.15)月；B組男27例，女26例，年齡(6.24±2.95)月；C組男25例，女30例，年齡(6.33±2.51)月；D組男27例，女27例，年齡(6.57±3.07)月。各組患兒的一般資料未見顯著性差異，具有可比性。

納入標準：所有患兒符合中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組《毛細支氣管炎診斷、治療與預防專家共識(2014年版)》[7]診斷標準。所有患兒為首次發(fā)病，入院前1周內未使用糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑及維生素D治療且入院經檢測RSV抗原陽性。參與研究患兒均獲得監(jiān)護人知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：患兒有支氣管-肺發(fā)育不良、呼吸道畸形、支氣管異物、肺結核、先天性心臟病、原發(fā)性免疫缺陷、肝腎功能衰竭、先天性腦發(fā)育不良、對藥物過敏者。

1.2治療方法A組給予常規(guī)治療，包括止咳化痰、抗感染、霧化治療。B組在A組的基礎上加用孟魯司特鈉咀嚼片(英國Merck Sharp & Dohme Ltd公司，國藥準字：J20130053，規(guī)格：4 mg*5 s)，口服4 mg/次，1次/d。C組在A組的基礎上加用維生素D滴劑(廈門國藥控股星鯊制藥有限公司；國藥準字：H35021450，規(guī)格：400 IU*24 s)，100 IU/kg[8]，1次/d。D組在A組基礎上同時給予孟魯司特鈉片和維生素D治療，給藥方法和用量同B組和C組。

1.3觀察指標及療效評定觀察所有患兒治療前、治療第3天及第7天血清CysLTs、尿LTE4、血清25(OH)D3水平；以呼吸困難消失時間、喘憋消失時間、肺哮鳴音消失時間、住院時間為療效評定指標。

1.4檢測方法所有患兒晨起空腹狀態(tài)下采集靜脈血4 ml，4 ℃低溫靜置10 min，4 ℃下3 000 r/min離心10 min，取上層血清，置于-80 ℃冰箱中待測。同時收集晨尿8 ml，置于-30 ℃保存待測。采用ELISA法檢測血CysLTs、尿LTE4水平，試劑盒均由上海易博生物技術有限公司提供；電化學發(fā)光法檢測血清中25(OH)D3水平，試劑盒購自瑞士羅氏公司。

2 結果

2.1臨床癥狀緩解時間與A組相比，B、C、D組的喘憋消失時間、肺部哮鳴音消失時間、呼吸困難消失時間、住院天數均明顯縮短(P<0.05)；D組的喘憋消失時間、肺部哮鳴音消失時間、呼吸困難消失時間、住院天數較B組和C組相比均明顯縮短(P<0.05)；B組和C組相比各指標差異無統計學意義，見表1。

2.2血清CysLTs、尿LTE4、血清25(OH)D3的變化D組血清CysLTs水平(39.6±4.9) μg/L顯著低于A組(47.9±6.6) μg/L、B組(41.9±6.2) μg/L、C組(44.5±5.9) μg/L(P<0.05)；尿LTE4水平(58.2±7.8) μg/L顯著低于A組(76.3±8.9) μg/L、B組(68.2±8.4) μg/L、C組(72.8±9.3) μg/L；血清25(OH)D3水平(20.47±5.46) μg/L顯著高于A組(10.05±3.61) μg/L和B組(10.69±3.47) μg/L(P<0.05)。

2.3各組治療前后血清CysLTs的比較治療前各組血清CysLTs水平比較差異無統計學意義。治療后3 d和7 d：B組和D組血清CysLTs水平顯著低于A組(P<0.05)，且D組血清CysLTs水平下降較B組顯著(P<0.05)；B組血清CysLTs水平與C組比較差異有統計學意義(P<0.05)；C組血清CysLTs水平與A組比較差異無統計學意義。見圖1。

圖1 各組治療前后血清CysLTs的比較

與A組比較：*P<0.05；與B組比較：#P<0.05；與C組比較：△P<0.05

2.4各組治療前后尿LTE4的比較治療前各組尿LTE4水平比較差異無統計學意義。治療后3 d，B組和D組尿LTE4水平顯著低于A組(P<0.05)。治療后3 d和7 d：B組和D組尿LTE4水平顯著低于A組(P<0.05)，且D組尿LTE4水平下降較B組顯著(P<0.05)；B組尿LTE4水平與C組比較差異有統計學意義(P<0.05)；C組尿LTE4水平與A組比較差異無統計學意義。見圖2。

表1 各組患兒臨床癥狀體征緩解時間及住院天數比較±s)

與A組比較：*P<0.05；與B組比較：#P<0.05；與C組比較：△P<0.05

圖2 各組治療前后尿LTE4的比較

與A組比較：*P<0.05；與B組比較：#P<0.05；與C組比較：△P<0.05

2.5各組治療前后血清25(OH)D3的變化治療前各組血清25(OH)D3水平比較差異無統計學意義。治療后3 d和7 d：C組和D組血清25(OH)D3水平顯著高于A組(P<0.05)；D組血清25(OH)D3水平顯著高于A組、B組和C組(P<0.05)；C組血清25(OH)D3水平與B組比較差異有統計學意義(P<0.05)。A組與B組血清25(OH)D3水平在各時間段比較差異均無統計學意義。見圖3。

圖3 各組治療前后血清25(OH)D3的變化

與A組比較：*P<0.05；與B組比較：#P<0.05；與C組比較：△P<0.05

3 討論

RSV感染后，CysLTs導致支氣管平滑肌收縮、促進炎癥細胞集聚活化(包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞)及氣道重塑、增加氣道黏液分泌，是呼吸道炎癥反應中重要的炎癥介質，對于喘息性疾病的發(fā)生進展作用顯著[9]，導致患兒咳嗽、喘息、呼吸急促等臨床表現。隨著對RSV感染后呼吸道CysLTs水平的變化及一系列相關免疫炎癥反應的了解，為其拮抗劑——孟魯司特鈉在RSV感染后毛細支氣管炎的治療提供了一個全新的認識。本次實驗通過觀察孟魯斯特納治療前后血清CysLTs、尿LTE4水平，評價血清CysLTs水平與病情程度的關聯[3]，其中尿LTE4是CysLTs的代謝產物，易檢測且無創(chuàng)，便于臨床開展應用。

孟魯司特鈉是CysLTs拮抗劑，與CysLTs受體特異性結合，阻斷CysLTs生物學效應，抑制氣道變態(tài)反應，舒張支氣管平滑肌，并降低核因子κB、白介素-6、白介素-8水平，減輕炎癥反應[10]。陸萍 等[11]研究指出，孟魯司特鈉治療組較常規(guī)組達到喘息緩解所需時間縮短，且血清CysLTs水平顯著下降。本研究結果進一步支持了上述觀點，D 組臨床癥狀緩解時間及住院天數較A組、B組明顯縮短，D組血清CysLTs、尿LTE4水平相比B組在治療3 d和7 d差異均有統計學意義；B組血清CysLTs、尿LTE4水平相比A組、C組在治療后差異均有統計學意義。提示孟魯司特鈉可以縮短RSV毛細支氣管炎患兒臨床癥狀緩解時間及住院天數，并且血清CysLTs、尿LTE4水平較常規(guī)組明顯下降，為孟魯司特鈉治療毛細支氣管炎提供了支持依據。

近年來越來越多專家提倡喘息患兒加用維生素D，除了經典的調節(jié)鈣磷平衡外，還具有免疫調節(jié)作用，包括針對上皮細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞、B細胞的調控[12]。1,25-(OH)2D3能夠介導單核細胞進一步分化為巨噬細胞，刺激產生前列腺素E2，抑制細胞因子(白介素-6、白介素-8等)分泌及其下游的炎癥反應。在臨床研究[13]中顯示，對毛細支氣管炎患兒補充維生素D，不僅能減輕喘憋癥狀，亦可降低喘息再發(fā)率。本次研究通過檢測毛細支氣管炎患兒血清25(OH)D3的水平，觀察外源性維生素D對毛細支氣管炎的治療作用。結果提示D組血清25(OH)D3水平在治療后均高于A組、B組、C組，D組臨床癥狀緩解時間及住院天數均較A組、B組和C組縮短。因此，補充維生素D后患兒住院天數及癥狀緩解時間均明顯縮短，為毛細支氣管炎的治療提供新選擇。

本研究顯示，在RSV毛細支氣管炎的治療過程中，維生素D聯合孟魯斯特的治療，能夠縮短住院時間，有效緩解臨床癥狀；孟魯司特鈉聯合維生素D組治療較孟魯司特鈉組治療，臨床癥狀緩解時間也縮短且血清CysLTs、尿LTE4水平明顯降低，提示維生素D亦可能存在調節(jié)血清CysLTs、尿LTE4水平作用，但尚有待進一步研究。

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