基于紋理分析和深度學習的肝纖維化研究進展

李秋菊， 郭啟勇， 陳海斌， 張榮國

肝纖維化是指在不同病因的慢性肝臟疾病作用下，肝臟中膠原蛋白等細胞外基質增生與降解失去平衡，導致肝臟內纖維結締組織異常沉積的病理過程。肝纖維化的病因有很多，臨床上常見的有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝以及自身免疫性疾病、膽汁淤積等。我國以乙型和丙型肝炎病毒導致的肝纖維化占大部分比例。肝纖維化是慢性肝病向肝硬化、肝癌進展的重要中間環節[1]。大量臨床研究表明由于體內存在纖維降解過程，肝纖維化進程是可以通過去除病因、臨床干預治療等得到延緩、甚至逆轉的[2]。因此，肝纖維化的早期診斷和治療，對于防治肝硬化、肝癌有重要價值。

目前肝組織活檢仍被作為臨床上診斷肝纖維化分期的金標準，但由于肝臟穿刺標本體積較小，存在標本量不足或抽樣誤差；另外病理組織切片存在觀察者內和觀察者間的差異所導致肝臟分期不準確[3]。尤其是肝臟穿刺活檢屬創傷性檢查，存在出血、膽汁瘤、膽汁性腹膜炎、敗血癥和菌血癥等嚴重并發癥的風險，使其應用價值受到限制。非創傷性的評價肝纖維化分期的方法成為世界肝臟病學研究的重點。

肝纖維化的非創傷性影像學診斷發展迅速。目前臨床應用較多的影像學檢查方法有CT、超聲及磁共振檢查，但目前這些臨床常規方法對肝纖維化診斷價值有限，對于肝硬化憑借臨床積累經驗可以做出診斷，但對輕、中度肝纖維化的診斷仍缺乏可靠依據。因而，在肝纖維化影像診斷方法探討的過程中，大量研究嘗試了很多新的成像技術及科研序列，但大部分影像檢查方法和技術在早期肝纖維化診斷方面存在著各自的優缺點?；谘鞴嘧⒌某?、CT及MR檢查能夠定量評估血流灌注情況，但對于早期肝纖維化診斷價值有限[4-9]?；趶椥猿上竦某晱椥猿上?ultrasound elastography,UE) 及磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography,MRE)對肝纖維化分期敏感性和特異性相對其他影像手段較高[10-13]，結果穩定可信，但超聲彈性成像測量時不能實時顯示肝臟二維聲像圖，無法避開肝內大血管、膽道系統，從而影響測量結果，另外肋骨、肺、腹水、皮下脂肪厚度等也會影響結果的準確性。MRE與T1或T2序列結合，可以克服解剖定位問題，但價格昂貴、需要額外的刺激器、MR機型限制、肝臟內過高的鐵含量會導致信噪比受限等特點使其廣泛使用受限?；谒肿舆\動的磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)隨著肝纖維化程度加重，表觀彌散系數(apparent diffusion coeffecient，ADC)值降低，可將輕度肝纖維化與進展期肝硬化進行區分，但對肝纖維化的早期診斷價值有限[14]。另外，新型對比劑釓塞酸二鈉增強MR檢查、磁共振波譜成像、磁共振血氧水平依賴成像、MR彌散張量成像等檢查方法對中重度肝纖維化有一定診斷價值，但對早期肝纖維化的診斷能力目前仍不能滿足臨床需要，并且相對難以實現快速臨床轉化。

近年來，基于醫學圖像的影像組學和深度學習等人工智能方法受到社會各界的廣泛關注。針對目前影像學檢查包含的多模態的大量圖像信息，大量研究通過紋理分析、深度學習等方法，分析圖像中可能隱藏的海量人眼不能識別的圖像信息來輔助臨床診斷，已經取得較好的臨床進展。下面將從紋理分析(texture analysis)及深度學習(deep learning)等方面介紹近年來肝纖維化診斷在人工智能診斷方面的研究進展。

基于紋理分析的肝纖維化診斷研究

影像組學是指采用高通量、全自動化計算方法將醫學圖像中病灶感興趣區域的影像數據轉化為具有特征空間的定量化數據，并對特征空間區數據進行精準定量化分析，以從結構形態、組織細胞、分子和基因遺傳等各種表型綜合評價疾病，實現精準醫學目標。圖像紋理特征提取是影像組學研究的重要組成部分，目前影像組學提取的紋理特征包括病灶的幾何特征、灰度直方圖統計特征、Hu不變特征、Tammura紋理特征、灰度共生矩陣(gray level co-ocurrence matrix,GLCM)、灰度游程步長矩陣(gray level run-length matrix,GLRLM)以及病灶具有的頻域紋理特征。目前大量應用于疾病識別和診斷的紋理分析軟件是通過勾畫感興趣，提取幾十甚至幾百個紋理特征，對比病理等病變診斷標準，經過統計學分析，篩選出對病變診斷貢獻相對較大的紋理特征，進而建立疾病診斷和預測模型。目前，圖像紋理分析在肝纖維化診斷方面的應用日漸成熟，針對目前現有影像手段均可進行紋理分析。

1.肝纖維化CT圖像紋理分析

首先，從形態學角度出發，Hori等[15]探討肝臟形狀并定量分析，構建肝臟統計形狀模型，發現其對肝纖維化分期有重要價值。其次，在肝實質CT圖像本身紋理方面，Lubner等[16]通過對212例肝纖維化患者及77例健康對照者進行紋理分析，發現隨肝纖維化程度進展，平均灰度強度、熵逐漸增高，而峰度和偏斜度逐漸降低，對≥ F2期肝纖維化診斷的受試者工作特性曲線下面積(area under the ROC curve,AUC) 值達 0.71～0.73，診斷F4期的AUC值達0.86～0.87。童隆正等[17]也發現能量、熵、逆差矩等紋理特征在不同肝纖維化分期之間有顯著性差異。理論上能量和熵值可用來描述區域內圖像灰度變化的總體性質，對不同空間的圖像紋理反應比較敏感。熵表征了圖像空間的復雜性和混亂度，當肝臟發生纖維化改變時，由于結締組織增生，肝實質不規律變化，圖像紋理變粗糙，因而熵升高。能量表征紋理的全局均一度，隨肝纖維化進展，肝臟均勻性下降，能量升高。而逆差矩則由于肝纖維化后結締組織增生而增大，這是由于肝表面顏色變暗，與其周圍背景的差別減小，反差特征參量值相對較小，對比度降低。另外，肝纖維化進程中結締組織不斷增生，波動程度增強，方差增大，相關性降低。因而上述這些紋理特征可以用來評價肝纖維化分期。學者還在統計學方法方面進行了大量研究和改進，如利用布朗分形模型和小波變換兩種方法來分析正常和纖維化的肝臟CT圖像，提高肝纖維化診斷效能[18]。Mala等[19]對肝臟CT圖像提取基于小波的統計紋理特征，應用神經網絡的方法，對脂肪肝和肝硬化的分類準確率高達95%， 敏感度(sensitivity)和特異度(specificity)分別為96%和94%。另外，考慮到CT平掃圖像可能包含的圖像信息相對較少，Daginawala等[20]應用增強 CT 圖像，采用更多元化的方法及模型分析，在提取的41個紋理特征中，7個直方圖特征、1個灰度共生矩陣參數、6個灰度游程步長矩陣參數、1個法則特征和4個灰度梯度矩陣參數共19個特征在區分纖維化分組方面存在顯著的統計學差異，診斷的AUC值達0.70～0.80。

2.肝纖維化MR圖像紋理分析

在形態學方面，Sudhakar等[21]評估了重度肝纖維化和肝硬化的肝實質結構、表面結節、肝臟體積變化和門靜脈高壓癥等特征，其中表面結節特征診斷重度纖維化準確度為80.3%，肝實質紋理診斷肝硬化的準確度為80.5%。關于形態學及形態定量分析的研究相對較少，大部分研究集中在對MR圖像中肝實質的紋理特征進行提取及篩選。Yu等[22]將11.7T磁共振成像掃描儀獲取的肝纖維化大鼠T1和T2圖像進行紋理分析，提取基于直方圖、灰度共生矩陣、灰度游程步長矩陣、灰度梯度矩陣的紋理特征，發現T1圖像在直方圖四分位數間距和灰度梯度矩陣的方差梯度兩個特征方面有非常好甚至優良的分類能力，灰度梯度矩陣中峰度是鑒別肝纖維化分期的最佳紋理特征，AUC值達0.90。而對質子密度圖像的紋理分析顯示灰度共生矩陣相關性和對比度兩個特征與肝纖維化分期具有中度至強度相關性[23]。而在肝實質圖像紋理特點的基礎上，增加年齡、肝臟脂肪和肝臟R2變量等特征，將這些特征納入廣義線性模型，可以大大改善肝纖維化分期診斷效能[24]。與應用CT增強圖像進行紋理分析相似，應用雙對比劑(超順磁性氧化鐵和Gd-DTPA)增強MR也能增加其診斷效能[25]，Yokoo等發現應用雙對比增強MR圖像進行紋理分析，診斷≥F2期肝纖維化的AUC為0.89，敏感度和特異度分別為90%和78%，診斷肝硬化時AUC為0.98，敏感度和特異度分別高達100%和93%。

大量研究驗證了MR圖像紋理分析在肝纖維化分期方面的潛在價值。在此基礎上綜合肝臟形態學、患者臨床信息以及肝臟MR增強圖像的模型可能對肝纖維化診斷更有幫助。另外，在既往肝纖維化無創性影像診斷研究的過程中，開發了大量特殊MR科研序列，如DWI、MRE等，由于其圖像本身診斷效能相對較好，對于這些灰度圖像，也可以通過紋理分析提升其診斷效能。Barry等[26]對大鼠DWI圖像后處理獲得的ADC圖進行紋理分析，提取基于直方圖、灰度共生矩陣和灰度游程步長的特征，驗證了DWI紋理分析對肝纖維化分期的價值。

3.肝纖維化超聲圖像紋理分析

由于超聲圖像的獲取受到臨床醫生經驗、增益補償、體位、患者個體差異等多種因素的影響，導致肝實質區域紋理的對比度、光照、角度和旋轉等變化較大，也受到多種噪聲等干擾因素的影響，因而現階段基于整塊肝實質區域進行肝纖維化分期的紋理分析研究相對較少。首先肝臟圖像分割、輪廓識別就是一大難題，部分研究利用貝葉斯分類器不斷改進、優化，最終對肝臟超聲圖像的識別率達到90%[27,28]。目前，超聲紋理分析對肝硬化識別研究較多，識別準確率能夠達到86%以上[29,30]，而對早期肝纖維化的研究相對較少。陳明麗等[31]采用SonoCT和XRes成像技術采集186例有肝穿刺病理結果的乙型肝炎患者的標準聲像圖像，提取聲像圖紋理的14個灰度共生矩陣參數，發現研究診斷早期肝硬化的敏感度高達93.5%。目前，超聲紋理分析對肝纖維化的無創分期研究也逐漸成為研究的熱點。

基于深度學習的肝纖維化研究

人工智能在醫療領域應用最為廣泛的就是機器學習。機器學習是通過模擬人類認知的過程，通過手動提取目標特征或利用深度學習的方法自動提取特征，從而實現對目標的分類和識別問題。其中機器學習以支持向量機[32]、決策樹[33]、隨機森林[34]等經典的分類器聞名。

Shousha等[35]回顧性研究了427例慢性丙型肝炎患者，使用數據挖掘分析通過減少誤差技術構建決策樹，然后使用Auto-WEKA工具從39種算法中選擇最佳分類器來預測晚期纖維化，選擇多層感知器神經模型作為最佳預測算法，敏感度為82.5%，特異度為81.1%，AUC為0.880。

深度學習是機器學習的一種，最早是由 Hinton等[36]在2006年提出，可以使用一種稱為貪婪逐層預訓練的策略來有效的訓練。其中以卷積神經網絡(convolutional neural network,CNN)為代表的深度學習[37]更是以其強大的自動學習和提取特征的能力而受到極大的關注。深度學習的優勢在于它把特征抽取和分類器整合到一個框架下，實現了網絡框架對數據特征的自主學習，減少了人為干預和人工選取特征的成本。目前基于多模態肝纖維化圖像的深度學習，逐漸成為無創性肝纖維化診斷的熱點。

Yasaka等[38]應用基于深度卷積神經網絡模型應用軋酸增強肝膽期磁共振圖像診斷肝纖維化，發現深度學習肝纖維化評分與病理分期有顯著相關性，其診斷S4、S3、S2期肝纖維化的AUC分別為0.84、0.84和0.85。二維剪切波彈性成像(2D shear wave elastography,2D-SWE)對乙型和丙型肝炎患者肝纖維化的無創分期也具有良好的性能[39,40]。Wang等[41]進行了包含654名慢性乙型肝炎患者的前瞻性多中心研究，對其中398名患者進行了二維剪切波彈性成像進行深度學習，以評估其診斷肝纖維化分期的準確性，并與2D-SWE、血清標記物診斷能力進行比較。發現深度學習對肝硬化、≥F3期、≥F2的慢性肝炎患者，AUC分別為為0.97、0.98、0.85，其診斷效能除了對≥F2期略低于2D-SWE外，其余均顯著優于2D-SWE和血清標記物。另外隨著訓練學習的圖像數量增加，其診斷準確性得到改善。

基于機器學習的肝纖維化預后預測

肝纖維化準確分期的臨床意義在于能夠指導臨床及時、準確地干預肝纖維化的進展進程。對來自20個隊列的5817名丙型肝炎患者的29項研究進行薈萃分析，發現隨訪2～15年期間，肝纖維化進展、肝功能失代償患者甚至死亡比例非常大，由于慢性肝炎的病程呈非線性進展，現有的慢性肝炎疾病進展風險預測模型的準確性有限，因而開發有效的預測模型也是肝纖維化研究的重點內容。Konerman等[42,43]總結發現脂肪變性和纖維化基線評分對肝纖維化程度進展的預測價值較大，而血小板計數、谷草和谷丙轉氨酶比率、白蛋白、膽紅素和年齡等因素則是肝臟失代償有意義的預測因子。另外，針對肝硬化的丙型肝炎抗病毒長期治療的患者，應用包含縱向數據的新穎統計方法來改進現有基線模型，使用邏輯回歸和隨機森林、Boosting兩種機器學習方法構建模型以預測病程進展的結果，發現機器學習方法可以捕捉預測變量和結果之間的復雜關系，從而產生更準確的預測。其他研究者也驗證了機器學習在肝纖維化預測方面的重要價值[44-46]。

小結和展望

在多模態成像方法中，磁共振彈性成像、超聲彈性成像及彌散加權成像等有相對較好的肝纖維化診斷價值，但目前仍因為多方面限制，沒有廣泛應用于臨床。常規CT、MR及超聲對輕中度肝纖維化診斷仍有局限性。而這些多模態的圖像中可能隱藏大量人眼不能識別的圖像信息，因而我們可以通過影像組學、人工智能等手段提取重要的特征，構建輔助臨床診斷的計算機軟件，實現無創性肝纖維化分期預測，甚至評估患者的預后，為臨床選擇最佳治療時機提供指導。