鼻息肉發(fā)病機(jī)制及治療的新進(jìn)展

魏瑾瑾(綜述)　藺　林(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科　上海　200040)

鼻息肉(nasal polyps,NPs)是發(fā)生于鼻腔、鼻竇黏膜的新生物,表面光滑,呈半透明、灰白色,狀如荔枝肉,好發(fā)于中鼻道,多起源于竇口鼻道復(fù)合體的黏膜。NPs的發(fā)生與變態(tài)反應(yīng)、阿司匹林耐受不良、遺傳、真菌、細(xì)菌及生物膜等因素有關(guān),NPs的組織形態(tài)學(xué)多表現(xiàn)為頻發(fā)上皮損傷、基底膜增厚、血管和腺體減少,但幾乎沒有神經(jīng)結(jié)構(gòu)生成。近期的研究表明,NPs組織中肥大細(xì)胞(mast cell,MC)、嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil,EOS)、T淋巴細(xì)胞以及細(xì)胞因子、趨化因子、免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)、干擾素、腫瘤壞死因子-α、黏附分子和Orai1蛋白等均較正常組織增多。

鼻息肉的發(fā)病機(jī)制

變態(tài)反應(yīng)NPs的顯著特征是EOS的浸潤[1]。有研究認(rèn)為,變態(tài)反應(yīng)是NPs組織中的EOS增多導(dǎo)致的結(jié)果[2],其機(jī)制可能是變應(yīng)原致使鼻腔局部發(fā)生由特異性IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng),而特異性IgE可使MC脫顆粒,釋放炎癥介質(zhì)及趨化因子,導(dǎo)致鼻腔局部黏膜產(chǎn)生高濃度的組織胺、白三烯(leukotrienes,LTs)以及大量的EOS等,EOS可通過釋放炎癥介質(zhì)(如主要堿性蛋白和EOS陽離子蛋白)損傷鼻腔黏膜上皮細(xì)胞[3],鼻腔局部黏膜的反復(fù)損傷、水腫可促進(jìn)NPs的形成。

阿司匹林耐受不良有觀點(diǎn)認(rèn)為阿司匹林耐受不良是一種非特異性變應(yīng)性反應(yīng),該炎癥反應(yīng)由非IgE依賴性脫顆粒的MC和EOS介導(dǎo)[4]。阿司匹林耐受不良、NPs及哮喘合稱為阿司匹林耐受不良三聯(lián)征,三者之間的關(guān)鍵因素是EOS[5]。由此可知,阿司匹林耐受不良病理機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)也是NPs發(fā)生的關(guān)鍵因素。近年來發(fā)現(xiàn),約70%的阿司匹林耐受不良患者會伴發(fā)NPs,高于NPs在普通人群中的患病率(4%)[6]。

遺傳因素某些人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)等位基因和NPs的發(fā)病也有關(guān)。已有研究顯示攜帶HLA-DQA1*0201-DQB1*0201單體型等位基因的人群患NPs的風(fēng)險要比未攜帶該類等位基因的人群高5.53倍[7]。研究發(fā)現(xiàn)碳酸酐酶基因的低表達(dá)與上皮細(xì)胞膜上電解質(zhì)和水的運(yùn)輸受損有關(guān),而后者可能是NPs組織內(nèi)高度水腫的因素[8]。明確NPs中的病原性基因以及變異性基因?qū)τ谠摷膊〉念A(yù)防、診斷和治療非常重要。

真菌因素隨著對NPs病因研究的深入,其真菌感染機(jī)制也逐漸受到關(guān)注。正常的鼻腔、鼻竇黏膜表面都會有真菌存在,在某些易感人群中很有可能會成為機(jī)體的致敏原,從而導(dǎo)致鼻腔局部黏膜EOS的聚集和主要堿性蛋白的釋放,導(dǎo)致鼻黏膜的損傷和息肉的形成[9]。真菌性抗原多由真菌性孢子和菌絲產(chǎn)生,常見的真菌類型是曲霉菌屬和鏈格孢屬[10]。

金黃色葡萄球菌和超抗原金黃色葡萄球菌感染鼻腔黏膜后可釋放腸毒素,后者可以作為超抗原誘發(fā)局部多克隆性IgE的生成,從而形成激素不敏感性EOS炎癥[11],造成鼻黏膜損傷、纖毛功能障礙、淋巴細(xì)胞和EOS浸潤,從而誘發(fā)NPs的發(fā)生。腸毒素的多克隆IgE抗體可以在大多數(shù)阿司匹林耐受不良患者的NPs組織中發(fā)現(xiàn),且與息肉組織中的嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophil cation protein,ECP)和IL-5大量增加有關(guān)[12]。

生物膜生物膜即附著于黏膜表面的微生物群落,其靠產(chǎn)生一種以胞外多糖、核酸以及蛋白質(zhì)為主要成分的聚合物基質(zhì)附著于黏膜上[11]。生物膜的結(jié)構(gòu)特性可抵制抗菌藥的作用,并形成一個保護(hù)性的微環(huán)境,后者能夠抵御宿主的防御功能和各種不利于生物膜生成的因素[13]。生物膜里的細(xì)菌可以進(jìn)行活躍的新陳代謝,產(chǎn)生內(nèi)毒素和其他類型的致病因子,并作用于鼻黏膜上皮,使其產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。即使細(xì)菌消失了,宿主的炎癥反應(yīng)仍可能長期存在[14]。由此,可以通過對生物膜的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究,從阻止其形成入手,達(dá)到治療NPs的目的。

Orai1蛋白Orai1蛋白主要位于免疫系統(tǒng)細(xì)胞膜表面[15],也存在于其他類型細(xì)胞膜[16],是構(gòu)成鈣儲備調(diào)控性鈣離子(calcium release-activated calcium,CRAC)通道的重要組成部分[17],該蛋白的表達(dá)可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的增殖分化、胞質(zhì)內(nèi)顆粒釋放以及細(xì)胞因子的合成和分泌等[18]。有研究表明,變應(yīng)性鼻炎小鼠模型的鼻黏膜中Orai1蛋白含量顯著增多[16],人類鼻息肉組織中該蛋白的濃度也有明顯升高[19],這說明在Th2型免疫反應(yīng)過程中,此蛋白有上調(diào)炎癥狀態(tài)的作用,因此從Orai1著手進(jìn)行變應(yīng)性鼻炎和鼻息肉的干預(yù),可能起到相應(yīng)的治療作用。

鼻息肉的治療NPs的治療包括藥物和手術(shù)治療等,目的是清除或明顯減小NPs體積,從而改善鼻腔通氣、促進(jìn)竇腔引流以及恢復(fù)嗅覺功能。因手術(shù)治療不足以解決鼻黏膜中潛在的炎癥,且復(fù)發(fā)率較高,所以常常需要手術(shù)與藥物綜合治療。

糖皮質(zhì)激素在藥物治療中的作用鼻用糖皮質(zhì)激素是目前已被證實(shí)治療NPs最有效的藥物。該藥物可縮小息肉的體積,改善鼻腔通氣,緩解鼻分泌亢進(jìn)等癥狀,減少術(shù)后復(fù)發(fā),或延遲再次手術(shù)時間[20]。局部和全身用糖皮質(zhì)激素也可通過影響息肉組織中EOS的功能而發(fā)揮治療作用,如降低EOS的活性,減少EOS釋放炎性介質(zhì)[21]。因全身用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng),其通常用于嚴(yán)重或反復(fù)發(fā)作的病例,尤其是具有特應(yīng)性體質(zhì)的患者,但應(yīng)謹(jǐn)慎用于高危人群,如合并糖尿病、控制不良的高血壓以及消化性潰瘍的患者。目前,糖皮質(zhì)激素多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用,以減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。鼻用糖皮質(zhì)激素可常規(guī)用于術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)[22]。

鼻腔鹽水沖洗的作用鼻腔鹽水沖洗對治療和預(yù)防NPs也有一定的作用。Rabago等[23]認(rèn)為,鼻腔沖洗可以清理鼻黏膜表面黏附的變應(yīng)原,降低鼻腔局部炎癥因子的含量,而且長期應(yīng)用還可以減輕哮喘發(fā)作和預(yù)防NPs的發(fā)生[24-25]。藺林等[25]也研究證實(shí)用40 ℃生理鹽水鼻腔沖洗可明顯降低鼻黏膜組織胺和LTs的含量。此外,長期鼻腔鹽水沖洗也常用于預(yù)防術(shù)后結(jié)痂和粘連[26]。總之,該方法可以作為治療和預(yù)防NPs的輔助療法。

LTs受體拮抗劑的作用LTs是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物之一,其可促進(jìn)黏膜下腺體的分泌,趨化EOS,增加血管的通透性,是呼吸道黏膜急、慢性炎癥的重要介質(zhì)。研究證實(shí),NPs患者鼻腔黏膜局部和外周血中LTs濃度升高,經(jīng)LTs受體拮抗劑(如扎魯司特或孟魯斯特)治療后,其臨床癥狀得到緩解[27]。該治療機(jī)制是通過拮抗LTs的作用,從而減少EOS的局部浸潤,減輕鼻黏膜上皮的損傷,緩解了鼻黏膜的水腫,最終改善臨床癥狀。該研究顯示,短期內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素和孟魯斯特可以控制嚴(yán)重的NPs。另有研究表明,聯(lián)合應(yīng)用鼻用或吸入性糖皮質(zhì)激素和孟魯斯特治療NPs 3個月,可顯著改善患者鼻部癥狀,同時可以改善其肺功能[28]。

IL抗體的作用近年來,有研究嘗試從IL抗體入手治療NPs,如靜脈注射IL-5單克隆抗體可以縮小部分患者的息肉體積[29],IL-13抗體的治療可以緩解NPs患者的鼻部癥狀[30]。其機(jī)制主要是通過抑制IL-5、IL-13在NPs發(fā)生和發(fā)展中的作用,如減少鼻黏膜局部EOS的浸潤,減輕鼻黏膜的損傷,緩解鼻黏膜的水腫,從而延緩息肉形成和發(fā)展。IL抗體治療NPs也是未來的研究方向。

抗IgE抗體的治療作用腸毒素作為超抗原可使鼻黏膜相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生大量多克隆IgE抗體,通過一系列炎癥反應(yīng),誘發(fā)NPs形成。抗IgE抗體的藥物(如奧馬珠單抗)能特異性地與血清中游離IgE 結(jié)合,減少血清游離IgE含量[31],降低與其受體的親和力,并下調(diào)MC、嗜堿性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面相應(yīng)受體的數(shù)量,抑制炎癥細(xì)胞的激活和炎癥介質(zhì)的釋放,從而抑制TH2型免疫反應(yīng)[32-33]。另外,奧馬珠單抗也可直接通過抑制MC脫顆粒,間接通過減少EOS的浸潤,從而減輕組織重塑和肺功能的改變[34]。該藥物治療NPs具有可觀的潛力,但關(guān)于長期應(yīng)用奧馬珠單抗的安全性尚缺乏相關(guān)數(shù)據(jù),有待于進(jìn)一步的研究[35]。

抗生素的作用多項研究中提及金黃色葡萄球菌上皮內(nèi)感染可能會導(dǎo)致NPs的發(fā)生,故有學(xué)者傾向于應(yīng)用抗生素聯(lián)合激素來治療NPs。研究顯示,口服多西環(huán)素(第1天200 mg,之后每天100 mg)治療20天后,就可以顯著縮小息肉的體積,同時也可以減少鼻腔分泌物中的髓過氧化物酶、ECP以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9的濃度[36]。該治療方法尚需要進(jìn)一步的研究。

兩性霉素B的洗鼻作用隨著對NPs發(fā)病機(jī)制研究的深入,抗真菌治療以其可以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)及控制NPs發(fā)展等作用,逐漸成為具有潛力的替代性維持療法[37-38]。兩性霉素B可與敏感性真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合,改變細(xì)胞膜的通透性,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)如鉀離子、核苷酸及氨基酸的外漏,從而破壞真菌細(xì)胞的正常代謝,以抑制其生長;其次,兩性霉素B還可以通過自身氧化產(chǎn)生的自由基對真菌細(xì)胞膜造成氧化性損傷[39]。有研究認(rèn)為鼻用兩性霉素B的應(yīng)用可以減少鼻及鼻竇內(nèi)的真菌數(shù)量,減輕由真菌性抗原所引發(fā)的局部炎癥反應(yīng)[40-41]。另外,通過CT掃描、鼻內(nèi)鏡檢查等手段發(fā)現(xiàn),該藥可以減輕炎癥黏膜的厚度[42]。局部兩性霉素B的不良反應(yīng)較小,其在治療NPs方面潛力很大。

羥甲基纖維素(carboxy methyl cellulose,CMC)泡沫的作用術(shù)后NPs的復(fù)發(fā)較難控制,鼻腔局部激素噴霧和沖洗不足以提供有效的治療,全身用糖皮質(zhì)激素又有相當(dāng)大的不良反應(yīng),因此,新的治療方法亟待開發(fā)。CMC泡沫作為一種乳化劑、穩(wěn)定劑和黏附劑,其與激素的混合物可用來預(yù)防NPs術(shù)后的復(fù)發(fā),其具體用法是將4 mL CMC泡沫與適量的曲安奈德充分混合,在鼻內(nèi)窺鏡下注入雙側(cè)鼻竇腔內(nèi),研究顯示,該方法可改善患者的臨床癥狀[43]。

他莫西芬Duffy等[44]通過研究認(rèn)為,他莫西芬可用于治療MC介導(dǎo)的疾病,因此應(yīng)用該藥治療與MC相關(guān)的疾病NPs是合理的,但還需要對該藥物的治療作用及其機(jī)制進(jìn)行深入的研究。

鼻用呋塞米的作用有觀點(diǎn)認(rèn)為,NPs及其復(fù)發(fā)的機(jī)制是鼻腔局部黏膜組織的高度水腫,而該類水腫是繼發(fā)于息肉組織的固有層對血漿及水的吸收增加所致[45],因此在NPs復(fù)發(fā)的早期,預(yù)防水腫的發(fā)生可能會得到較好的效果。呋塞米是利尿劑,也是鉀鈉通道蛋白的抑制劑,用于呼吸道局部黏膜后,可減少上皮細(xì)胞基底部對鈉的吸收,從而減輕水腫。研究顯示,呋塞米也可通過減少前列腺素E2和Fα的合成而對鼻黏膜起到保護(hù)作用[46]。有研究結(jié)果表明,患者應(yīng)用呋塞米治療5年后NPs的復(fù)發(fā)率是17.5%,而用莫米松治療的復(fù)發(fā)率是24.2%,未接受治療的復(fù)發(fā)率是30.0%[47],而且長期使用呋塞米較少出現(xiàn)不良反應(yīng),而應(yīng)用糖皮質(zhì)激素則會常出現(xiàn)不良反應(yīng),如鼻出血、鼻中隔穿孔等。因此有學(xué)者認(rèn)為,呋塞米可能會代替局部用糖皮質(zhì)激素作為預(yù)防慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉復(fù)發(fā)的藥物。

Orai1蛋白拮抗劑的作用研究證實(shí),以特異性較高的Orai1蛋白阻滯劑2-氨基乙酯二苯基硼酸(2-aminoethoxydiphenyl borate,2-APB)或Orai1蛋白抗體經(jīng)變應(yīng)性鼻炎小鼠的鼻孔滴入或經(jīng)腹腔注射,可以緩解小鼠模型的鼻炎癥狀和變應(yīng)性炎癥的嚴(yán)重程度[48-50],而且體外實(shí)驗也證明2-APB可以有效抑制人類鼻息肉組織中炎癥因子的釋放[51]。雖然目前尚未有Orai1蛋白拮抗劑用于臨床的報道,但Orai1很可能成為研究鼻息肉的新靶點(diǎn),針對該蛋白的靶向治療方面的研究具有廣闊的前景。

手術(shù)治療手術(shù)治療一般用于藥物難以控制的病例,但在考慮手術(shù)治療之前都應(yīng)以藥物治療為主。盡管單純的手術(shù)治療無法完全治愈NPs,且術(shù)后復(fù)發(fā)率為5%～10%[52-53],但鼻內(nèi)鏡手術(shù)仍是目前治療該病的主要方法之一[54]。另外,術(shù)后的鼻腔鹽水沖洗和糖皮質(zhì)激素局部噴鼻治療,對于延緩NPs的復(fù)發(fā)仍是至關(guān)重要的。

結(jié)語對NPs的病因和發(fā)病機(jī)制的深入研究使該病的治療方案不斷得到改善,同時,新的治療方法也在不斷地探索中。但有關(guān)NPs形成和發(fā)展的關(guān)鍵性因素仍需深入研究,與該病相關(guān)的基因因素、鼻腔局部因素和環(huán)境因素之間的相互作用也需要進(jìn)一步的探討,只有對NPs的病理機(jī)制有了深入了解,才能為研究和開發(fā)新藥和新的治療手段提供正確方向,更能有效地對NPs進(jìn)行預(yù)防和治療。

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