體外膜肺氧合用于羊水栓塞患者的臨床進展

許雅萍 (綜述) 王祥瑞(審校)

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院麻醉科 上海 200127)

羊水栓塞(amniotic fluid embolism,AFE),即在分娩過程中羊水成分進入母體血液循環并引起急性呼吸循環衰竭、彌散性血管內凝血(diffuse intravascular coagulation,DIC)甚至猝死的嚴重的分娩期并發癥。體外膜肺氧合技術(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO),即體外生命支持技術(extracorporeal life support,ECLS),是一項用于極危重患者呼吸循環體外支持的技術,近年來在AFE重癥患者搶救中也發揮了重要作用。本文簡要綜述ECMO在AFE中的應用進展。

AFE概述1941年,Steiner將一種包括突發呼吸循環衰竭、DIC、胎兒宮內窘迫等癥狀在內的分娩期急性綜合征命名為羊水栓塞。目前世界AFE發病率約為1/40 000,死亡率為20%～60%[1-2]。我國孕產婦死因構成中AFE從1996年的6.8%上升至2010年的9.2%[3]。AFE發病率低,但起病急驟、進展迅速、病程危重,其簡化急性生理學評分(Simplified Acute Physiological Score,SAPSⅡ)為41.7分,居產科ICU疾病首位[4]。

目前學界認為AFE是一種急性分娩期全身過敏反應綜合征[5]。宮縮壓力過高、胎盤位置異?；蛲饪苿搨仍斐煞置渲刑ケP-母體屏障破壞,進入母體循環的羊水物質激活部分高敏患者的炎癥反應介質系統,導致劇烈的免疫反應;同時,羊水物質中的促凝成分引發止凝血功能異常,血管活性物質引發急性肺高壓,最終引起呼吸循環衰竭及DIC。

AFE的臨床診斷標準包括[6]:急性低血壓或心臟驟停、急性低氧血癥、無法用其他原因解釋的突發凝血功能障礙及產后大出血,且上述臨床表現出現于分娩過程中(包括順產、剖宮產)和/或分娩后30 min內,并排除其他診斷。根據上述臨床診斷標準,盡早發現AFE并干預是影響母嬰預后的重要因素。結合床邊心臟超聲尋找急性肺高壓征象(如右心擴張及收縮力降低、三尖瓣反流、下腔靜脈擴張等)并排除肺栓塞、心肌梗死等其他疾病[6-8],仍是迅速診斷AFE的主要方法。實驗室輔助診斷包括胰島素樣生長因子結合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)、血清類胰蛋白酶及補體(C3、C4)水平檢測[9],黏液性糖蛋白單抗用于診斷AFE的特異性可達97%～99%[10]。近年來研究發現一些正常孕產婦靜脈血中也可檢測到少量胎兒鱗狀上皮細胞,因此母體肺動脈采血檢測胎兒細胞成分逐漸不再作為AFE診斷依據[5]。

AFE搶救需要多學科協力,基本原則包括對呼吸、循環、凝血功能的急診干預及后續多臟器衰竭的支持治療。肺水腫或呼吸系統癥狀的發生率為93%[11],有創機械通氣及保護性肺通氣作為傳統的呼吸支持策略應予以考慮。此外,應用一氧化氮或許有助于緩解急性肺高壓從而減輕肺水腫、ARDS及右心衰[12]。妊娠大于20周尚未分娩者搶救時應為左傾臥位或由一人將子宮以手法左推,必要時應行緊急剖宮產,以減輕巨大子宮對下腔靜脈的壓迫[13],并以縮宮素、硫前列酮、子宮按摩、子宮填塞、子宮動脈栓塞甚至子宮切除等方法迅速止住產后出血。大量輸血時紅細胞、新鮮冰凍血漿和血小板比值為1∶1∶1,有利于改善凝血功能[14],纖維蛋白原低于2.5 mg/dL時予糾正。氨甲環酸被證實可減少產后失血量[15],亦有文獻報告了重組活化Ⅶ因子在AFE搶救中的積極作用[11],在權衡血栓栓塞風險后以上兩種藥物或許是又一選擇。常規搶救收效甚微時,循環輔助裝置作為極危重患者的生命支持技術可予以考慮。

ECMO概述ECMO最早發源于心臟外科心肺轉流術(cardiopulmonary bypass,CPB)的手術室外應用,于20世紀80年代起用于呼吸循環衰竭新生兒的生命支持。隨著技術的發展,ECMO的適應證逐漸擴大。1990年世界體外生命支持組織(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)建立,截止至2016年7月,全球已有78 397例患者受惠于ECMO,總存活率為58%[16]。我國于2002年在北京阜外醫院首先開展ECMO技術,截至2010年5月已有339例患者接受ECMO治療,存活率為26%[17]。

ECMO的工作原理是將血液通過機械泵引流至體外,經氧合、去除二氧化碳、加溫后再輸回體內,分為靜脈-靜脈(V-V)及靜脈-動脈(V-A)兩種模式。V-V模式提供呼吸支持,要求患者無明顯心力衰竭。V-A模式可提供呼吸及循環輔助支持,引流導管位于右心房可降低心臟容量負荷,回輸導管位于動脈系統可增加有效循環血量,逆轉因心衰而引起的神經內分泌變化,降低外周阻力及左心壓力負荷。

ECMO的適應證為常規治療無效的急性、高死亡風險的嚴重心臟或呼吸衰竭,絕對禁忌證多數涉及惡性腫瘤終末期、腦死亡等不可逆轉的急慢性病程,相對禁忌證為高齡、肥胖、惡病質及使用抗凝藥物[18]。

AFE的臨床表現之一是無法控制的產后出血及DIC,而出血并發癥是ECMO運行中的首要并發癥[16]。近年來ELLS及心臟輔助裝置在危重孕產婦中的應用經驗表明,ECMO并發癥的發生率似乎并不因孕產婦這一群體的生理特殊性而顯著增高。Sharma等[16]統計了57名經ECMO搶救的無慢性器質性疾病孕產婦,存活率93%[19]顯著高于全球ECMO成人存活率47.5%,其中AFE患者無一例出現出血并發癥。但ECMO用于AFE患者后并發癥的相關大樣本臨床研究仍是空白。

ECMO在AFE搶救中的應用

病理生理基礎及優勢 如前文述,因羊水物質進入母體引發劇烈免疫反應,羊水中的血管活性物質使肺動脈劇烈收縮,典型AFE通常以急性肺高壓起病[10]。肺血流急劇減少使通氣血流比失常,造成低氧血癥;低氧血癥和高碳酸血癥加劇肺動脈高壓,導致急性肺水腫及右心后負荷升高;左心前負荷因肺循環衰竭而大幅度降低,導致降主動脈內血量驟減,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統,反射性升高外周阻力,增加左心后負荷,減少組織器官灌注;DIC所致的產后出血加重,有效循環血量丟失,最終并發急性呼吸循環衰竭及多器官衰竭。ECMO以V-A模式與患者心肺系統并聯運行時,引流導管末端位于右心房,可減輕右心后負荷;回輸導管末端位于動脈系統,可增加有效循環血量;氧合膜執行人工肺功能,使混合靜脈血氧飽和度達到75%以上,滿足全身組織氧供,緩解因低氧血癥和高碳酸血癥而加劇的肺動脈高壓。

AFE的高危因素分為產婦因素及胎兒因素兩方面[6]。產婦因素包括高齡產婦、經產婦、產程中宮縮強烈、腹部外傷、剖宮產、縮宮素促進分娩發動、前置胎盤、子癇、多胎妊娠、子宮或宮頸撕裂以及胎盤早剝。胎兒因素包括胎兒窘迫、宮內死胎及男性胎兒。其中除腹部外傷及子癇(妊娠期高血壓)外,并無直接指向某種慢性器質性疾病。相對于其他ECMO臨床適應證及圍產期危重并發癥,AFE患者多數無慢性器質性循環呼吸病變。從病理生理變化角度,在AFE搶救的合適時機迅速建立ECMO,可打破多器官衰竭的惡性循環,為AFE孕產婦爭取臟器功能恢復的時間。2000年,Hsieh等[20]首次使用ECMO聯合主動脈球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)搶救AFE產婦,之后多名研究者在AFE搶救中嘗試使用不同的循環輔助裝置(CPB、Thoratec?等)[7,21]。由于ECMO同時具備呼吸支持及心臟輔助功能,且可床邊穿刺、活化凝血時間(activated clotting time,ACT)要求較低、體積較小便于院內轉運,ECMO在AFE搶救中的地位逐漸提升。我國于2010年H1N1流感期間開始將ECMO用于孕產婦呼吸循環支持[22],2015年報告了全球首例以ECMO救治H5N6禽流感孕產婦[23],但目前尚無國內文獻報告ECMO在AFE搶救中的成功運用。

爭議與風險 運行ECMO必須進行肝素化以減少機器管道系統、氧合膜及患者體內形成血栓栓塞。出血作為ECMO首要并發癥,文獻統計發生率為10%～30%[24]。我國因管理經驗缺乏,ECMO出血發生率高達45.8%[17]。雖然維持ECMO運行的ACT值僅為160～180 s (或1.5倍標準正常值)[18],大大低于CPB運行時ACT值(>400 s),但AFE搶救時因血液稀釋及DIC造成凝血因子減少,加之ECMO運行期間對血液成分的機械破壞,出血風險仍需謹慎考慮。面對已遭受DIC打擊的AFE患者,如何在積極控制凝血功能紊亂的同時尋找適當時機迅速建立ECMO,以免重要臟器功能受到不可逆轉的損傷,尚無文獻提出具體判斷標準。

另一方面,肝素化需求與出血風險的矛盾使得部分臨床醫師對AFE患者應用ECMO時傾向于謹慎抗凝,這無形中加大了血栓栓塞風險。標準肝素用量下接受ECMO治療的成人患者中,有19%發生機械管道及氧合膜血栓形成,4%發生腦梗塞[24]。AFE患者因大量輸血、DIC處于繼發性低凝狀態,而孕產婦因活化C蛋白比值降低、總S蛋白及游離S蛋白水平增高而處于生理性高凝狀態[25]。ICU內患者臥床亦為血栓栓塞風險,以上原因增加了ECMO應用于AFE患者時止凝血功能調控的難度。已有研究引入血栓彈力圖(Thromboelastography-Rotational Thromboelastometry,TEG-ROTEM?)以期全面掌握AFE患者的凝血功能變化[26]。

除了出血及血栓栓塞風險,ECMO作為大流量體外循環的一種(流量可高達4 L/min),存在因操作不當導致感染及體液超載的風險;作為異物的ECMO接入循環引發全身炎癥反應可致急性腎前性腎衰,60%的患者在接受ECMO治療的48 h內需血液濾過及血液透析支持[27]。因此,在經歷DIC、低血壓、ARDS、低氧血癥、內環境紊亂、心律失常、心跳驟停、呼吸循環衰竭等并發癥后,AFE患者是否能承受ECMO治療帶來的再次打擊,臨床醫師在決策之前必須權衡風險與收益。

結語AFE發病率低,但起病突然,病程兇險緊急,若無及時干預則預后差,死亡率高,對于新生兒及產婦家庭打擊巨大,且極易引發醫療糾紛。在AFE搶救過程中,若出現頑固性低氧血癥、血流動力學不穩定、心跳呼吸驟停且常規搶救方法收效不佳,評估死亡率風險高于50%時,應考慮引入ECMO進行呼吸循環支持。在密切監測ACT值、輸血及補充凝血因子、控制DIC的同時及早建立ECMO,可為臨床醫師處理原發疾病及臨床癥狀、為AFE患者心肺功能的休息及恢復贏得時間,防止因缺血缺氧時間過長而導致的重要臟器損傷,有助于提高生存率及改善預后。

然而,ECMO作為極危重疾病的終極治療方法,存在出血、血栓栓塞、多臟器功能衰竭等多種并發癥,且醫療資源消耗巨大,加之AFE病情變化復雜,臨床醫師面對以上情況往往顧慮重重。臨床指征掌控不當可能導致過度醫療或貽誤ECMO治療的最佳時機,建立ECMO后管理經驗的缺乏可能導致并發癥頻發甚至死亡。因此應采取多學科合作,根據臨床情況謹慎評估患者情況及治療風險,迅速決策ECMO的引入時機,并由專業ICU團隊管理。

ECMO用于AFE搶救時間不足20年,臨床經驗仍在摸索總結中,我國尚無ECMO用于AFE搶救成功的文獻報告。AFE發病率低、起病急、進展快的疾病特點,使ECMO用于AFE搶救的前瞻性對照研究難以開展,目前相關臨床文獻多為單病例分析或少量病例集合的回顧性討論,臨床利弊尚需更多數據及研究,ELSO建立的世界體外生命支持系統數據庫有望給出相關建議。