癲癇兒童神經精神共患病的研究進展

李桃利(綜述) 王 藝(審校)

(復旦大學附屬兒科醫院神經內科 上海 201102)

癲癇是神經系統最常見的慢性發作性疾病,患病率0.9‰～4.8‰,初步估計我國至少有900萬癲癇患者,其中18歲以下患者約占2/3[1-3]。雖然60%左右的癲癇可以通過藥物控制,但癲癇患兒易合并智力障礙、注意力缺陷多動障礙、抑郁癥、焦慮障礙等神經精神障礙,稱之為癲癇的神經精神共患病[4]。共患病不僅增加了癲癇的診療難度,而且對癲癇患兒的生活、學習、成年后的工作、婚姻、生育及其家庭成員的生活質量等帶來不良影響[5-6]。2005年,國際抗癲癇聯盟(International League Against Epilepsy,ILAE)與國際癲癇病友聯合會(International Bureau of Epilepsy,IBE)聯合發布癲癇的新定義,該定義中重點強調癲癇患者可能伴隨認知、精神心理、社會適應性等功能障礙[7]。近年來,隨著神經內外科、神經電生理及神經影像學等學科的快速發展,對癲癇的診斷、分類及治療已漸趨完善。目前國內相關研究較少,缺乏癲癇共患病的診療指南和行業標準,不利于癲癇患兒的綜合和長程管理。本文對癲癇兒童中神經精神疾病的流行病學研究、常見的疾病類型、發生共患病的相關危險因素及治療原則進行綜述,以期提高臨床醫師對該領域的認識。

癲癇兒童神經精神共患病流行病學國外相繼開展了一些基于人群的流行病學研究。隨研究地區、評定量表、納入標準(部分研究中將癲癇合并智力低下者除外)不同,癲癇患兒中神經精神疾病的患病率存在差異[8-11],目前具有代表性的流行病學研究見表1。2003年英國開展的大規模流行病學研究顯示,癲癇患兒中精神障礙的共患率37%,糖尿病患兒及正常對照組精神障礙的患病率分別為11%、9%[10]。2011年挪威學者報道,癲癇患兒存在精神問題的比例(38%)明顯高于對照組(17%)[12]。2012年,美國的一項基于人群的流行病學研究顯示,癲癇兒童中多動癥(attention deficit and hyperactivity disorder,ADHD)共患率為23%,焦慮障礙17%,品行障礙16%,抑郁障礙8%,孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorders,ASD)16%[11]。

表1 癲癇兒童神經精神共患病流行病學研究現狀Tab 1 Epidemiological studies on neuropsychiatric comorbidities in children with epilepsy

aThe development and well-being assessment;bStrength and difficulty questionnaire-parent report.

目前國內尚未開展基于人群的流行病學研究,癲癇兒童中神經精神疾病的患病率尚不清楚,而且現有的研究多采用篩查量表,缺乏標準化的診斷量表的使用,并不能客觀反映我國兒童中神經精神疾病的患病現況[13-15]。極其有限的單中心研究顯示50%左右的癲癇患兒存在神經精神共患病[14],最常見的為ADHD,高達40%以上,以注意缺陷型為主[13-14],抽動障礙21.8%,對立違抗障礙10%[14]。

癲癇兒童中常見的神經精神疾病癲癇兒童中常見的神經精神疾病主要包括智力障礙(intellectual disability,ID)、ADHD、抑郁障礙、焦慮障礙、ASD、抽動障礙、對立違抗障礙、品行障礙等,且隨研究人群所處文化背景、納入標準、評估方法不同,研究結果存在差異[4,17-18]。

ID ID既往也稱為精神發育遲緩(mental retardation,MR),MR在《精神疾病診斷與統計手冊》第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,fourth edition,DSM IV)及之前的版本中廣泛使用,DSM V開始使用ID一詞。ID是危害兒童健康最嚴重的殘疾之一,主要表現為當前存在的智力低下(IQ<70)和發育過程中的適應能力障礙,其發病率約為1%～2%[19]。ID是癲癇兒童中最常見的共患病之一,英國報道兒童活動性癲癇中ID占40%[8],中國臺灣地區報道20歲以下癲癇患者中7.8%共患MR[20],加拿大一項研究經過將近20年的隨訪后,發現兒童癲癇患者中21%(147/692)共患ID,其中1/3左右ID的病因不明確,50%左右為產前因素、圍生期因素或遺傳因素,僅7%為可預防的病因(包括中樞感染、腦損傷、缺氧、中毒等)[21]。

除了基礎病因之外,研究報道癲癇首次發作年齡與ID的發生有關。Vasconcellos等[22]對100例2～20歲難治性癲癇患者的研究發現,癲癇首次發作年齡≤24個月的癲癇患兒中MR的共患率(46%)顯著高于首發年齡>24個月者(12%),并將患者的病因進一步分為局灶性皮質發育不良、腫瘤、海馬硬化組,分析不同組別中首發年齡與MR的關系,發現這一關系仍然存在,提出癲癇首發年齡≤24個月是MR的獨立危險因素。癲癇合并智力低下者生活質量明顯較單純癲癇患兒更差[23],因此需要醫護人員、家庭成員、特殊教育機構等多方協作,對患兒的癲癇控制、睡眠、飲食、營養、教育、安全等多方面進行綜合管理,以改善其生活質量[24]。

注意力缺陷多動障礙 ADHD是兒童癲癇中最常見的神經精神共患病之一[25-26],同時也是臨床常見的兒童精神行為障礙,發病于兒童早期,主要表現為注意力不集中和持續時間短暫、活動過多和(或)沖動,大多伴有學習困難或品行障礙,部分患者癥狀可持續至成年[27]。根據患兒的癥狀,ADHD分為注意力缺陷型、多動/沖動型和混合型3種亞型[27]。然而,除了ADHD之外,其他原因也可能引起癲癇患兒出現過度活躍、興奮、注意力不集中的表現,如癲癇發作后情緒高漲、發作間期躁狂發作等,但這些癥狀通常比較短暫,而ADHD癥狀持續時間較長,這提示我們在臨床工作中應加以鑒別[28]。

研究報道,癲癇兒童患ADHD的風險是普通人群的4倍多,其患病率高達30%～40%,而普通人群中患病率約3%～5%[26,28-29]。而且與普通人群相比,癲癇兒童中的ADHD在性別和亞型分布等方面均存在很大不同。流行病學資料顯示,ADHD在普通人群中以混合型為主,男女患病率比約3～4∶1,而癲癇兒童中則以注意缺陷型為主,男女之間患病率無明顯差異[28,30]。造成這種差異的原因尚不清楚,有學者通過頭顱MRI定量分析發現,與無ADHD的癲癇患兒相比,共患ADHD者額葉灰質明顯增多,腦干體積縮小。這些增多的額葉灰質主要與感覺運動區、輔助運動區及額葉前區特異相關,與神經精神損害的表現相一致。這些表現可能與癲癇兒童中ADHD的亞型分布不同于普通人群有關[29]。

癲癇患兒共患ADHD的機制尚不清楚。研究報道新發癲癇患兒中ADHD的患病率亦明顯高于健康人群[31],提示癲癇與ADHD之間可能存在共同的神經生物學基礎。此外,癲癇的頻繁發作、起病年齡早、抗癲癇藥物的聯合使用等可能也是共患病的危險因素[13]。

兒童青少年情緒障礙 情緒障礙在癲癇患兒中比較常見[32],主要包括焦慮、抑郁、恐懼等一系列情緒障礙。癲癇兒童共患情緒障礙尤其需要引起關注,因為其不僅影響患兒生活質量,還有可能導致自殺等惡性并發癥[33]。然而,癲癇兒童中的情緒障礙通常難以被發現并及時治療,嚴重影響患兒及家人的生活質量[16]。與成人不同的是,兒童抑郁發作時可表現為易激惹、對立違抗、攻擊、憤怒等,這也可能是癲癇兒童合并抑郁發作時通常難以被及時發現并治療的原因之一[4]。

2003年,Davies等[10]報道,癲癇中情緒障礙的共患率為16%,而在糖尿病和健康人群中的患病率分別為6.4%和4.6%。2014年英國的一項基于社區的研究顯示,癲癇兒童中焦慮障礙的共患率為13%,抑郁障礙為7%,該研究中采用DSM-IV診斷標準,結果可靠,而且還發現僅有1%的情緒障礙患兒在此次調查前已得到診斷[16],這充分說明了兒童癲癇中的焦慮和抑郁通常被延誤診治。

而基于醫院開展的研究中,所報道的共患率要高于大規模的流行病學研究及基于社區開展的研究。非洲開展的一項研究中,用學齡期兒童情感障礙及精神分裂癥問卷(K-SADS)對156例癲癇患兒中進行重性抑郁發作的研究,結果發現28.2%符合重性抑郁障礙的診斷標準。該研究采用K-SADS診斷量表,且研究設計良好,結果較為可靠,但其為基于一家神經精神疾病專科醫院開展的研究,可能存在人群選擇偏倚[34]。

以上研究均提示兒童癲癇中情緒障礙的共患率較高,但因東西方文化背景不同,參考意義有限。中國香港地區使用焦慮抑郁評估量表對普通學校就讀的140例癲癇患兒進行研究,結果發現32.8%患焦慮障礙,22.1%患抑郁障礙,同時患焦慮和抑郁者占10.7%(焦慮及抑郁評分均≥8分)[35]。陳倩[15]等報道癲癇患兒中抑郁障礙14.8%、焦慮障礙44.4%。雖然以上2項研究中所使用的量表均為篩查量表,且并未對篩查陽性者進一步診斷,但仍有重要參考意義,提示我國癲癇患兒中焦慮障礙和抑郁障礙同樣相當常見,應當引起臨床醫生的充分重視,早期診斷與干預有助于改善患兒遠期預后,避免自殺等惡性事件的發生。

ASD 是一組表現于兒童早期的神經發育性疾病,其核心癥狀主要包括社會交流障礙、語言障礙、社會溝通障礙、興趣狹窄和刻板重復行為,ASD全球平均患病率約1%,且具有明顯的性別差異,男性患病率明顯高于女性[36-37]。癲癇與ASD常常同時發生,尤其在智力低下的兒童中[38-39]。而且,癲癇與ASD之間還存在雙向關聯,癲癇患者患ASD風險及ASD患者患癲癇的風險均明顯高于普通人群[40]。目前大多數研究集中在ASD患兒中合并癲癇的風險,而對癲癇患兒共患ASD的研究甚少,而且隨著研究中ASD評定方法的不同,各地區研究結果存在差異。

美國、英國等地區開展的流行病學研究報道癲癇兒童中ASD共患率約為6%～21%[10-11,16]。2010年日本學者報道,癲癇患者中ASD的共患率為15.2%(79/519),其中60%左右在學齡前已確診ASD[41]。2016年瑞典報道,8萬多名癲癇患者中1.6%確診為孤獨癥(對照組0.2%),癲癇患者患ASD的風險比為10.49,其中兒童期起病的癲癇患ASD的風險最高(風險比為11.39),女性癲癇患者患ASD風險高于男性[40]。同年,中國臺灣學者報道ASD患兒中癲癇年發病率為13.7‰(對照組1.3‰),ASD組發生癲癇的風險比是8.4;而癲癇患兒中ASD的年發病率為3.4‰,對照0.3‰,風險比8.4[42]。這充分證明了癲癇與ASD之間存在雙向關聯,提示兩者可能存在相似的危險因素。本課題組前期的研究顯示30%左右的癲癇患兒社交反應量表(social responsiveness scale,SRS)篩查陽性(對照組11%),提示癲癇患兒合并ASD的風險高于普通人群,而且癲癇組SRS總分及各維度評分均高于對照組,提示癲癇組患者存在全面社交損害[43]。

國外的一項研究采用SRS對44例ASD患兒和22例共患癲癇的ASD患兒的社交能力進行評估,兩組患兒在年齡、性別、IQ方面均無顯著差異,共患癲癇的ASD患兒社會認知、社會溝通損害均較單純ASD患兒更嚴重,提出癲癇的發病機制可能也在孤獨癥樣行為如社交功能障礙等的產生中起到一定的作用[44]。而ASD患兒中,癲癇首發年齡有兩個高峰,一個是兒童早期,另一個是青春期[45],文獻報道合并癲癇的ASD男女比例為2∶1,而單純患ASD的男女比例為3.5∶1,提示女性ASD患兒合并癲癇的風險更高[40]。

有研究報道,與癲癇發作晚于ASD確診的患兒相比,癲癇發作早于ASD診斷者ASD得到確診的時間普遍較晚,平均年齡相差3歲左右[16]。由于患兒被確診為癲癇后,癲癇的臨床表現、診治通常會是家長和臨床醫生重點關注的部分,而ASD的癥狀容易被忽視,ASD的診斷滯后可能會讓其錯過最佳的干預時機,從而對遠期預后造成不良影響。因此在臨床工作中,應關注癲癇兒童的心理健康,早期對其進行ASD的相關篩查,避免延誤診治。

抽動障礙 抽動障礙是一組主要表現為快速、不自主、刻板的一個或多個部位肌肉運動性抽動和(或)發聲性抽動的精神障礙,多見于學齡前及學齡期兒童[46]。可分為短暫性抽動障礙、慢性運動或發聲抽動障礙及Tourrette綜合征(Tourrette syndrome,TS)3種類型[47]。國外報道兒童中抽動障礙的患病率為0.3%～0.9%,男性患病率高于女性[48-50],國內尚無全國流行病學調查數據。

抽動障礙是癲癇患兒中比較常見的神經精神障礙之一。但目前國內外相關的研究極少,僅中國臺灣地區開展了一項大型的流行病學研究,該研究中,病例組為2 000余名癲癇患兒,以7 000余名性別年齡均匹配的兒童為對照,進行3年的隨訪,結果發現癲癇兒童中抽動障礙的患病率明顯較高(1.7%與0.2%),風險比為8.7。另外,男性患兒、合并注意力缺陷者、聯合使用AEDs者是癲癇兒童發生抽動障礙的獨立危險因素[31]。國外的一項關于新發癲癇患兒中共患病研究顯示,抽動障礙的共患率為9.7%,與對照組相比無明顯差異,但該樣本量小,可信度有限[31]。

癲癇神經精神共患病的相關因素癲癇患兒出現神經精神共患病的原因很多,錯綜復雜,主要包括共同的神經生物學基礎、癲癇活動本身、聯合用藥、不良的生活環境、教養方式不當、遺傳因素等,目前越來越多的證據表明共同的神經生物學功能異常和癲癇活動本身是最主要的原因。

共同的神經生物學基礎 國外報道,45%的癲癇患兒在首次驚厥發作前已存在神經精神異常(ADHD、焦慮障礙、抑郁障礙等)[31]。越來越多的研究證明新發癲癇患兒中神經精神共患病的比例明顯高于正常人群或其一級表親[31,51-52]。這些研究均表明在癲癇發作前或癲癇發作起始時,部分癲癇患兒已存在精神心理行為的異常,說明除了癲癇的慢性、反復性發作之外存在其他一些共同的危險因素。有學者提出可能是兩者之間存在某些共同的神經生物學基礎,從而導致癲癇和神經精神疾病的共患情況[31]。而且存在基礎神經損害、合并智力低下的癲癇患兒共患率往往更高[10,25,53]。

癲癇活動本身的影響 癲癇發作相關的因素主要包括癲癇首次發作年齡、病因、發作類型、發作頻率、病程、驚厥家族史等。目前多項研究結果支持癲癇兒童首次發作的年齡越小,其患神經精神疾病的風險越高[26,35],可能的原因有嬰幼兒期頻繁、嚴重的驚厥發作可能會改變神經回路的發育,而且發育中的大腦更易受到損害[54-55]。此外,癲癇的病因也起到重要作用,首發年齡較早者多為一些嬰幼兒期起病的癲癇性腦病,疾病本身較重,而良性癲癇伴中央顳區棘波等預后較好的癲癇則多起病于學齡期[56]。因此對于嬰幼兒期起病的癲癇兒童,應盡早進行神經精神癥狀的篩查。

癲癇的頻繁發作也可能增加癲癇兒童共患神經精神障礙的風險[34-35,52,57]。Austin等[52]開展的前瞻性研究表明,在患兒的人口學資料、其他驚厥特點相似的情況下,2年內癲癇的反復發作是精神行為問題的重要預測因素。非洲的一項研究報道,近4周內驚厥發作大于每周1次者患病風險是近4周內無驚厥發作者的16倍[34]。可能的機制主要包括癲癇發作與行為異常之間存在著共同的神經功能異常、驚厥發作本身對行為的影響、驚厥發作給患兒帶來消極的心理反應等[58],對于頻繁發作的癲癇患兒而言,盡快有效地控制其癲癇的發作可能有助于降低神經精神共患病的風險。

癲癇作為兒童時期最常見的慢性發作性疾病,病程和療程通常較長,病程的增長是否會增加共患病的風險,這一問題目前仍然存在爭議。中國香港的研究報道,癲癇兒童的病程長是共患焦慮、抑郁障礙的獨立危險因素[35]。非洲的一項研究表明,癲癇病程超過10年的患兒共患重性抑郁障礙的風險是病程為5～10年者的4倍[34]。以上研究均支持癲癇患兒病程越長、共患神經精神疾病的風險越高,然而另一些研究并未發現這一相關性。癲癇的慢性、病程的增長是否會增加神經精神共患病的風險這一問題仍需進一步探討。

癲癇治療的影響 對于臨床醫生而言,抗癲癇治療的首要目的不僅是減少癲癇的發作,還要避免加重已經存在的神經精神障礙,最好能在抗癲癇治療的同時盡可能地改善神經精神癥狀,因此抗癲癇藥物的選用應非常慎重,在選用藥物前應對患兒的神經精神癥狀進行評估,因為部分藥物可能會加重這些癥狀,而部分藥物可能有改善作用。近期,Egunsola等[59]研究發現,左乙拉西坦的不良反應中以行為問題(包括易怒、攻擊性行為、多動等)及嗜睡最為常見,約占不良反應總數的10%,也是最常見的停藥原因,尤其以聯合用藥者發生不良反應的風險更高。而拉莫三嗪則對于攻擊及沖動行為具有改善作用[60],并且可以緩解雙相障礙的抑郁癥狀,已被多個國家批準用于雙相抑郁障礙預防和治療中[61]。目前國內外關于抗癲癇藥物對精神行為影響的研究較少,兒童中的研究更少,期待進一步開展隨機、雙盲對照試驗對抗癲癇藥物相關的不良反應進行深入的研究,進一步指導臨床用藥。

選擇時需要充分考慮抗癲癇藥物的作用機制、劑量、不良反應、聯合用藥時不同藥物間的相互作用等。在抗癲癇藥物治療的過程中還需要定期監測血藥濃度,警惕血藥濃度過高引起的精神行為問題。此外,多數研究支持聯合用藥者共患病發生的風險更高[13,35,62],中國香港學者開展的研究結果表明,AEDs的數量≥2種是焦慮障礙的危險因素[35]。印度學者報道聯合用藥是發生行為問題的獨立危險因素(OR=6.3)[62]。韓穎等[13]報道多種AEDs聯合治療者ADHD共患率高達74%。可能的原因包括抗癲癇藥物不良反應的疊加、多種藥物間的相互作用等,而且聯合用藥一般與癲癇本身的病因相關,需要聯合用藥者通常病因復雜、發作難以控制。因此臨床醫生應該根據患兒的病情制定個性化的抗癲癇治療方案,盡量減少聯合用藥,從而降低神經精神共患病的風險。

其他因素的影響 除了疾病相關因素及治療的影響之外,合并其他慢性疾病者[12]共患率相對較高,遺傳因素也起到一定的作用。家庭收入在貧困線以下者、單親家庭者[12]患病風險相對較高。另外,來自社會的壓力也會對患兒的心理造成影響。癲癇患兒存在一種特有的羞恥感[63]。這種羞恥感可能會給患兒帶來極大的心理壓力,從而使其出現神經精神行為異常的風險大大增加,并且對其學習、社交、日后的婚育、工作等造成不良影響。

早期診斷與治療診斷癲癇后應盡早對其神經精神癥狀進行篩查、診斷、及時有效的干預。首先,確診癲癇后,臨床醫師應對癲癇患兒進行相關癥狀的詢問,評估其是否存在注意力缺陷、多動/沖動、攻擊性行為、煩躁易怒、情緒低落、自殘、反復眨眼、聳肩、喉中發聲、社交障礙,同伴關系差、睡眠障礙等癥狀,存在陽性癥狀者,根據存在的癥狀選擇相應的方法進行臨床評估及診斷。

對于合并神經精神問題的癲癇患者,早期診斷與治療是有益的,癲癇并非是抗精神藥物的禁忌證,大部分精神類藥物并不會加重癲癇的發作[64]。但是,在進行藥物治療前,首先必須對共患病的病因進行詳細謹慎的評估,常見病因主要有癲癇發作本身的表現(如前驅癥狀、先兆自動癥、發作后精神障礙、發作間期精神障礙等)、抗癲癇藥物的影響(藥物不良反應及藥物間的相互作用)、癲癇發作相關的不良心理反應(因疾病限制日常娛樂活動進而導致自卑、抑郁和生氣),與腦損傷或腦功能異常造成各種功能障礙(如學習障礙、認知障礙、語言和交流障礙等)及其他相關因素(社會和環境因素)[65]等影響。

根據病因可以針對性地選擇干預手段,包括抗癲癇藥物的調整、行為訓練、心理輔導與支持等。例如,癲癇頻繁發作、藥物不良反應等導致的精神行為異常,可以選擇更有效、不良反應更小的抗癲癇藥物,從而減輕其精神癥狀。對于癲癇相關的不良心理反應,如被限制日常娛樂活動讓患兒感覺與常人不同,從而導致自卑、抑郁,可以提供相關的心理輔導與支持,這些往往比精神類藥物治療更有效。因此,對于存在精神行為異常的癲癇患兒而言,詳細評估并最終明確病因是非常重要的。通常情況下,將以上5個方面的原因進行詳細的評估之后,僅有少數情況需要給予相應藥物治療,而且對這些患者進行針對性的藥物治療往往更有效。

結語神經精神疾病在癲癇患兒中相當常見,其發生原因錯綜復雜。神經精神共患病不僅增加了癲癇的診療難度,還嚴重影響患兒及家人的生活質量。目前國內相關研究甚少,對癲癇患兒易合并的精神心理問題認識仍然不足。因此,迫切需要開展神經內科、兒保科、精神心理科等多學科團隊協作的研究,進而制定癲癇神經精神共患病的診療規范,指導臨床醫師對癲癇兒童中的神經精神癥狀進行早期篩查、診斷、及時有效地干預,以期改善遠期預后。